La incidencia de colangiocarcinoma intrahepático, un cáncer agresivo de las vías biliares intrahepáticas está aumentando en todo el mundo. La cirugía es la principal opción curativa, pero hasta dos tercios de los pacientes presentan recurrencia de la enfermedad. Los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático tienen una tasa de supervivencia general a 5 años de menos del 8%, y la media de supervivencia general es de aproximadamente 1 año tras el diagnóstico. Y actualmente no existe un tratamiento estándar para la enfermedad avanzada después de la quimioterapia de primera línea.
“En ese sentido el colangiocarcinoma intrahepático es una enfermedad huérfana ya que no contamos con muchos tratamientos activos. Por eso estamos investigando diferentes alternativas de medicina de precisión en las que un porcentaje de los pacientes con un determinado perfil genético puedan beneficiarse de unos fármacos más que de otros” explica el Dr. Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitari Vall d’Hebron, coautor del estudio.
Alteraciones en FGRF2: diana terapéutica
“Entre el 10 y el 20% de los pacientes con colangiocarcinoma presentan una fusión o traslocación (se trata de un tipo de alteración genética) en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), lo que ofrece una vía terapéutica prometedora para esta enfermedad” añade el Dr. Tabernero.
Los fármacos de nueva generación o de terapia avanzada son productos farmacéuticos nuevos basados en la terapia génica, la terapia celular o en tecnologías de la ingeniería de tejidos. Futibatinib es un fármaco de nueva generación capaz de inhibir el gen FGFR y que ha demostrado actividad antitumoral en pacientes con tumores con FGFR, así como menos susceptibilidad a que el tumor adquiera mutaciones de resistencia. Es decir que el tiempo que tardan las células tumorales en adquirir resistencia al fármaco es superior al que tardan otros inhibidores de FGFR.
El estudio FOENIX-CCA2, un ensayo clínico de fase II cuyos resultados se acaban de publicar en la revista New England Journal of Medicine, trató a pacientes con colangiocarcinoma intrahepático inoperable o metastásico con traslocación en FGFR2 y progresión de la enfermedad después de una o más líneas previas de terapia sistémica (excluyendo fármacos inhibidores de FGFR).
Identificar el perfil genético en el ctADN
Para identificar a los pacientes que presentaban la traslocación en FGFR2 se utilizaron biopsias del tumor, pero también se realizaron biopsias líquidas que analizan el perfil genético del ctADN (ADN tumoral circulante) en el plasma del paciente. “Esta técnica no es tan invasiva como la biopsia del tejido del tumor y se podría llegar a realizar incluso antes de la cirugía para seleccionar por su perfil genético a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento” dice el Dr. Tabernero.
Los pacientes recibieron futibatinib oral una vez al día en un régimen continuo. El objetivo final primario fue la tasa de respuesta objetiva, el porcentaje de pacientes en los que se reduce o desaparece el tumor. Los objetivos secundarios incluyeron la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y general, la seguridad y los resultados informados por el paciente.
“En el ensayo participaron un total de 103 pacientes con colangiocarcinoma intrahepático inoperable o metastático con alteraciones en el gen FGRF2. 43 de ellos (el 42%) respondieron de forma favorable y la media de duración de la respuesta fue de 9,7 meses” describe la Dra. Teresa Macarulla, oncóloga médica de Hospital Universitari Vall d’Hebron y jefa del Grupo de Tumores Gastrointestinales Superiores y Endocrinos del VHIO que ha participado en el estudio.
La media de supervivencia libre de progresión (el tiempo que pasa entre el inicio del tratamiento y que el tumor vuelva a crecer) fue de 9 meses y la supervivencia general de 21,7 meses. La calidad de vida de los pacientes se mantuvo estable durante una media de 9 meses tras empezar el tratamiento.
“Las respuestas fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes, incluidos pacientes con enfermedad muy tratada previamente, adultos mayores y pacientes que tenían mutaciones concurrentes en TP53” afirma la Dra. Macarulla.
“Estos resultados indican que estamos ante un nuevo tratamiento de medicina de precisión para pacientes con colangiocarcinoma intrahepático con este perfil genético determinado” señala el Dr. Josep Tabernero. “Existen otras investigaciones en que se están probando diferentes tratamientos para pacientes de colangiocarcinoma intrahepático con otros perfiles genéticos de forma que podamos llegar a ofrecer a diferentes subtipos de pacientes el tratamiento que le va a aportar más beneficio clínico. Se trata de un paso más en esta lucha continua en busca de nuevos tratamientos que puedan hacer que la enfermedad sea más controlable a lo largo del tiempo”.
Referencia
Lipika Goyal, M.D., Funda Meric-Bernstam, M.D., Antoine Hollebecque, M.D., Juan W. Valle, M.D., Chigusa Morizane, M.D., Ph.D., Thomas B. Karasic, M.D., Thomas A. Abrams, M.D., Junji Furuse, M.D., Ph.D., Robin K. Kelley, M.D., Philippe A. Cassier, M.D., Heinz-Josef Klümpen, M.D., Ph.D., Heung-Moon Chang, M.D., Li-Tzong Chen, M.D., Josep Tabernero, M.D., Ph.D., Do-Youn Oh, M.D., Ph.D., Amit Mahipal, M.B., B.S., M.P.H., Markus Moehler, M.D., Edith P. Mitchell, M.D., Yoshito Komatsu, M.D., Ph.D., Kunihiro Masuda, M.D., Daniel Ahn, D.O., Robert S. Epstein, M.D., Abdel-Baset Halim, Pharm.D., Ph.D., Yao Fu, Ph.D., Tehseen Salimi, M.D., Volker Wacheck, M.D., Ph.D., Yaohua He, Ph.D., Mei Liu, Ph.D., Karim A. Benhadji, M.D., and John A. Bridgewater, M.D., Ph.D. for the FOENIX-CCA2 Study Investigators*. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. January 19, 2023. N Engl J Med 2023; 388:228-239. DOI: 10.1056/NEJMoa2206834
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