El ARN interferente pequeño (siRNA del inglés small interferint RNA) es una secuencia de nucleótidos que juega diversos papeles en bioblogia. Entre ellos, el más conocido es la interferencia en la expresión de un gen determinado. La combinación de siRNA con fármacos quimioterapeúticos es una de las estrategias emergentes para suprimir la resistencia múltiple a fármacos en el desarrollo de tumores. Sin embargo, aún hay muchos retos pendientes en el campo de la liberación de siRNA, y se requiere una estrategia efectiva para su encapsulamiento en nanotransportadores.
En este contexto, la Dra. Andrea Martí del Río realizó su tesis doctoral en el Departamento de Bioingeniería de IQS School of Management, bajo el título “Poly(ß-amino ester)-based nanocarriers for the co-delivery of siRNA and chemotherapeutic drugs”. La tesis se llevó a cabo en el Laboratorio de Química Supramolecular del centro universitario, bajo la dirección del Dr. David Sánchez.
Abordada tanto desde la vertiente sintética como biológica, el objetivo de esta investigación ha sido diseñar y evaluar dos sistemas de coliberación, basados en nanopartículas (NPs) de poly(β-amino ester)s (pBAEs), para el transporte eficiente de fármacos antitumorales y siRNA en las células diana.
Para construir estos sistemas nanoparticulados, la Dra. Andrea Martí desarrolló, en primer lugar, un nuevo polímero de la familia de los pBAE que se puede funcionalizar doblemente de forma ortogonal, lo que permite modificarlo eficientemente con una amplia gama de agentes activos. Esta estructura ortogonal se utilizó para la preparación de dos sistemas de liberación de fármacos mediante el uso de reacciones “click” sin cobre. La ausencia de complejos de cobre tóxicos es una gran ventaja, dado que permite la obtención de materiales altamente biocompatibles.
Diseño de dos sistemas de transporte
El primer sistema desarrollado es de tipo pBAE-oligopéptido y permite el transporte de siBCL-2 y doxorubicina (DOX). Los ensayos in vitro realizados demostraron que las NPs responden a variaciones de pH y a la presencia de glutatión (que se encuentra en altas concentraciones en las células tumorales), evitando la fuga de los fármacos durante la circulación y proporcionando una liberación selectiva en tumores. Además, en las células de cáncer de pulmón persistentes (GLC-4/ADR), estas NPs disminuyen efectivamente la antiapoptosis, tanto en los niveles de expresión de ARNm como de proteínas BCL-2, sensibilizando las células cancerosas en la DOX y mejorando su efecto terapéutico.
En una segunda aplicación, el pBAE ortogonal desarrollado se utilizó para construir un nanotrasnportador híbrido, basado en nanopartículas de sílice mesoporosas (MSN), para la administración combinada de siRNA y el fármaco quimioterapetuico camptotecina (CPT). Este sistema se preparó decorando las MSNs con pBAE mediante enlaces disulfuro. Para dotar a las NPs de selectividad hacia los tumores, el pBAE se funcionalizó con el ligando folato (FA), que se encuentra sobre expresado en muchas células tumorales. En condiciones fisiológicas, las NPs muestran una liberación de CPT despreciable, lo cual minimiza los efectos adversos del fármaco sobre las células normales.
Finalment, la Dra. Martí estudió la capacidad citotóxica del sistema diseñado en células tumorales pancreáticas y fibroblastos humanos, estos últimos deficientes en receptores de folato. Los resultados de estos ensayos evidencian una citotoxicidad selectiva hacia la línea tumoral. Así mismo, ha quedado demostrado que las NPs son internalizadas por las células mediante endocitosis mediada por el receptor de folato.
A la luz de los resultados obtenidos, la propuesta de la Dra. Andrea Martí de combinar una quimioterapia con un silenciador génico se presenta como una herramienta muy prometedora y potente, que se puede convertir en una metodología de referencia para muchas aplicaciones.
La investigación se ha llevado a cabo en colaboración con el Dr. Carlos E. Semino, del Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS, y con el Dr. Ricardo E. Pérez Tomás, del Cancer Cell Biology Research Group de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona – UB.
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