Una línea de investigación del Grupo de Investigación en Genómica del Barcelonaßeta Brain Research Center, el centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall, está centrada en la creación de organoides cerebrales, también conocidos como “minicerebros”. Estos “minicerebros”, creados a partir de células madre que permiten simular el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y explorar en detalle los factores que contribuyen a su aparición y progresión. En esta línea de investigación, ha volcado su conocimiento experto la Dra. Laura García González. De su mano, nos adentramos en este artículo en el fascinante mundo de los organoides cerebrales.
¿Qué son los organoides cerebrales?
Los organoides cerebrales son células agregadas tridimensionalmente que se asemejan en gran medida al cerebro humano. Se generan a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) y replican ciertas características celulares, estructurales y funcionales del tejido cerebral1.
Actualmente, se han desarrollado diferentes métodos para poder reproducir in vitro diferentes subestructuras del cerebro (ej. prosencéfalo, hipocampo, mesencéfalo…). En los últimos años, se han utilizado para estudiar trastornos neurológicos (microcefalia o autismo), enfermedades neurodegenerativas (Parkinson o Alzheimer) o incluso infecciones por virus (Zika o SARS-CoV-2).
¿Cómo se crean los organoides cerebrales?
La generación de organoides cerebrales comienza con el uso de células madre pluripotentes, que pueden ser células madre embrionarias (ESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las iPSC se obtienen reprogramando células adultas (generalmente fibroblastos de biopsias de piel o células sanguíneas de muestras de sangre) para que recuperaren su capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular.
Una vez obtenidas las iPSCs, estas células se agrupan tridimensionalmente y se colocan en matrices extracelulares, donde se aplican factores químicos y nutrientes que estimulan su diferenciación hacia progenitores neuronales. De esta manera, se recrea en una placa de cultivo un entorno que imita al cerebro humano. A lo largo de semanas o meses, los progenitores neuronales siguen diferenciándose y madurando en neuronas y células gliales, formando redes neuronales funcionales.
¿Qué función y características tienen estos minicerebros?
Aunque los organoides cerebrales suponen un gran avance en la investigación de numerosas enfermedades neurológicas, es importante tener en cuenta las limitaciones de este modelo. Desde el punto de vista técnico, estos modelos carecen de vasculatura, lo que dificulta el suministro de nutrientes y oxígeno a la parte interna del organoide.
Esto no solo impide la maduración adecuada de las neuronas, sino que también aumenta la muerte celular en las capas más profundas del organoide. Además, los organoides cerebrales no cuentan con microglía, ya que no derivan de la misma capa embrionaria que las células progenitoras neurales. En la actualidad, varios grupos de investigación están utilizando cocultivos de células madre endoteliales y mesenquimatosas para recrear un sistema vascular4, y añadiendo microglía proveniente de fuentes externas a los organoides cerebrales5.
Otra limitación es que estas células madre presentan un perfil transcriptómico similar al del cerebro prenatal. El perfil transcriptómico es como si fuera la “foto” de qué genes están activos en un momento dado. En este caso, significa que los genes se activan de forma similar a como lo harían en un cerebro en gestación y que, por tanto, los organoides cerebrales no representan por completo las condiciones del cerebro adulto. Esto dificulta la recreación del envejecimiento en los organoides, y sabemos que el envejecimiento está entre los principales factores de riesgo para el desarrollo del Alzheimer.
A menudo la variabilidad entre diferentes organoides dificulta la comparación de resultados entre experimentos y los largos tiempos de desarrollo (meses para alcanzar un nivel de madurez adecuado) dificultan los estudios con este modelo.
La investigación con organoides cerebrales también plantea importantes cuestiones éticas6, relacionadas con el tipo de consentimiento requerido de los donantes de tejido, la regulación del uso de estos modelos en medicina de precisión, y las implicaciones sobre la posible consciencia y el estatus moral de los organoides cerebrales.
Aunque actualmente no hay evidencia de que los organoides sean conscientes, el rápido progreso científico podría cambiar esta realidad en el futuro. Por ello, es fundamental anticipar estos desafíos éticos y desarrollar marcos regulatorios apropiados a medida que la investigación avanza.
Sin duda, los organoides cerebrales tienen un futuro prometedor en la investigación biomédica, en áreas como la medicina personalizada, en el estudio de enfermedades difíciles de modelar con animales e incluso en las plataformas de cribado de fármacos sin necesidad de llevar a cabo ensayos con animales.
Referencias
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