La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria neurodegenerativa con una prevalencia estimada en España de 4,7 por cada 100000 habitantes. Está causada principalmente por mutaciones de expansión del triplete GAA en el primer intrón del gen FXN, lo cual disminuye la expresión de la proteína frataxina. Debido a ello, la enfermedad implica una serie de manifestaciones neuromusculares y cardíacas en los pacientes, que incluyen una pérdida progresiva de la capacidad de movimiento y posicionamiento y dificultad para hablar y tragar, además del desarrollo de diabetes mellitus. Actualmente, no existe una cura o tratamiento eficaz para la enfermedad.

Para que las células funcionen correctamente, es necesario que se mantenga una comunicación coordinada entre las diferentes estructuras y procesos celulares. Un ejemplo de ello es la homeostasis del calcio celular. El calcio es un catión que actúa como mensajero en la célula, mediando en la regulación de procesos esenciales como la producción de energía y la muerte celular. Existen dos estructuras celulares principalmente encargadas de mantener una correcta regulación de los niveles de calcio que circulan por la célula y que, por tanto, regulan todos estos procesos. Por un lado, el retículo endoplasmático es el encargado de almacenar el calcio y cuando se da la señal apropiada, éste es liberado hacia el citoplasma. El compartimento encargado de recoger ese calcio liberado es la mitocondria. El intercambio de calcio entre los compartimentos es muy rápido, por lo que ambas estructuras deben coordinarse a través de puentes proteicos que se establecen entre proteínas localizadas en sus membranas. Estas estructuras se denominan membranas asociadas a retículo endoplasmático y mitocondria (del inglés Endoplasmic reticulum-mitochondria associated membranes o MAMs) y es común que presenten alteraciones en su función o estructura en enfermedades neurodegenerativas como el Huntington o la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

Desde el punto de vista molecular, la ataxia de Friedreich presenta una disfunción en procesos relacionados con la mitocondria, que incluyen un desequilibrio oxidativo y una menor producción energética celular. A pesar de que en estudios anteriores se habían sugerido alteraciones en la regulación del calcio en varios modelos de la enfermedad, nuestro grupo ha demostrado el mecanismo por el cuál se da esta alteración.

Utilizando como modelo una línea celular de neuroblastoma, hemos observado que las células deficientes en frataxina presentan alteraciones a nivel estructural y funcional en las MAMs. Los puentes de comunicación entre ambos compartimentos se encuentran disminuidos, impidiendo que la mitocondria capte correctamente el calcio procedente del retículo endoplasmático. El tratamiento con dos antioxidantes, un derivado de la vitamina E y N-acetil cisteína, es capaz de revertir estos defectos, poniendo de manifiesto la importancia del efecto del estrés oxidativo en estas estructuras.

Asimismo, hemos observado la localización de frataxina en el dominio de las MAMs y su interacción con proteínas esenciales en el intercambio de calcio, algo que no se había descrito hasta el momento. Esto sugiere una nueva función de la proteína en la que podría estar involucrada en la regulación de estas estructuras.

Por otra parte, en el estudio también se ha utilizado Drosophila melanogaster como modelo de la enfermedad. Tras promover la entrada de calcio a la mitocondria de forma directa, se han podido recuperar algunos defectos provocados por la deficiencia de frataxina en la mosca, como la habilidad motora, la supervivencia y la producción de energía celular.

En definitiva, los resultados indican que el deterioro en el proceso de intercambio de calcio es un factor principal en la patología de la ataxia de Friedreich, aportando una nueva posible función de la frataxina no descrita hasta el momento y desplegando un nuevo campo de investigación en el análisis de las MAMs como vías terapéuticas de la enfermedad.

El estudio, publicado recientemente en la revista Redox Biology, ha sido coordinado por la Dra. Pilar González Cabo y el Dr. Juan Antonio Navarro, ambos pertenecientes al grupo de investigación dirigido por el Dr. Federico Pallardó.

Artículo de referencia: Rodríguez LR et al. Oxidative stress modulates rearrangement of endoplasmic reticulum-mitochondria contacts and calcium dysregulation in a Friedreich’s ataxia model. Redox Biol. 2020 Oct;37:101762. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2020.101762

Laura R. Rodríguez1,2; Pablo Calap-Quintana1,2,3; Tamara Lapeña-Luzón1,2,3; Federico V. Pallardó1,2,3; Stephan Schneuwly4; Juan A. Navarro4*; Pilar Gonzalez-Cabo1,2,3*

1 Department of Physiology, Faculty of Medicine and Dentistry. University of Valencia-INCLIVA, Valencia 46010, Spain

2 Associated Unit for Rare Diseases INCLIVA-CIPF, Valencia, Spain

3 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Valencia, Spain

4 Institute of Zoology, Universitaetsstrasse 31, University of Regensburg, 93040 Regensburg, Germany

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