La proteína SOS1 se consolida como nueva diana terapéutica en tumores inducidos por RAS

El trabajo, firmado por un equipo nacional en el que participan personal investigador del laboratorio dirigido por Eugenio Santos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS) y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (Universidad de Sevilla-CSIC-Junta de Andalucía), resume tres décadas de investigación básica y aplicada sobre SOS1, en las que los autores del trabajo poseen una dilatada experiencia, y analiza por primera vez, de forma sistemática, los inhibidores y degradadores de esta proteína que ya se están probando en modelos derivados de pacientes.

“Esta revisión analiza los principales avances de la última década sobre la proteína SOS1 como diana terapéutica en una gran variedad de modelos humanos, tanto preclínicos como clínicos. Este conjunto de resultados será clave para impulsar el desarrollo de futuras terapias personalizadas en numerosos procesos tumorales dependientes de los oncogenes RAS”, destaca Fernando Calvo, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla.

Las proteínas RAS actúan como pequeños interruptores moleculares que controlan señales de proliferación, supervivencia y migración celular, y están mutadas en un porcentaje elevado de tumores como los de pulmón, colon o páncreas Durante años se consideró que RAS era una diana “indrogable”, hasta la aparición de los primeros fármacos dirigidos contra la mutación KRAS G12C, que han supuesto un cambio de paradigma. pero también han puesto de relieve la rápida aparición de resistencias.

En este contexto, la revisión destaca el papel de SOS1, una proteína que ayuda a activar RAS al facilitar el cambio de su estado inactivo a su estado activo, y que se mantiene esencial incluso en muchos tumores con mutaciones oncogénicas en RAS. Esta dependencia convierte a SOS1 en una diana atractiva para diseñar fármacos, que reduzcan la señalización tumoral y mejoren la eficacia de los tratamientos actuales.

El artículo repasa diferentes familias de inhibidores de SOS1, como BAY‑293, BI‑3406 o MRTX0902, y describe en qué tipos de tumores, y mutaciones específicas, muestran mayor actividad, así como las combinaciones más prometedoras con otros fármacos dirigidos, por ejemplo, inhibidores de KRAS G12C, de MEK o del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR. En modelos derivados de pacientes se observa que estas combinaciones logran respuestas antitumorales más potentes, retrasan la aparición de resistencias e incluso pueden superar la resistencia adquirida a otras moléculas.

La revisión también pone el foco en una generación emergente de compuestos conocidos como PROTAC, diseñados para degradar la proteína SOS1 en lugar de solo bloquear su función. Estos degradadores logran efectos más duraderos sobre la ruta de señalización RAS‑MAPK y muestran una actividad antitumoral superior a la de los inhibidores clásicos en distintos modelos preclínicos.

Desde el punto de vista clínico, el trabajo recoge que ya están en marcha ensayos de fase I y II con inhibidores de SOS1, en monoterapia y en combinación con inhibidores de KRAS G12C, en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía RAS‑MAPK. El objetivo de estas estrategias combinadas es ampliar el beneficio de los tratamientos a pacientes con distintas mutaciones de RAS y reducir la probabilidad de que el tumor escape al bloqueo terapéutico.

Según destacan las autoras y autores de la revisión, el conocimiento acumulado en los últimos años indica que el futuro del tratamiento de los tumores impulsados por RAS pasa por abordar la ruta desde varios niveles, combinando fármacos dirigidos contra RAS con inhibidores o degradadores de SOS1 y otros reguladores de la vía.

En los siguientes videos complementamos la información de esta revisión internacional de SOS1:

Rósula García Navas, investigadora del CIC, explica qué es una review y el objetivo de la revisión publicada en Molecular Cancer. https://youtube.com/shorts/IZAWMez70d4

En este vídeo, investigador del IBIS, Fernando Calvo Baltanás explica la relación de SOS1 y RAS
https://youtube.com/shorts/sKW3WCspCi8?feature=share

Rósula García Navas explica por qué se está investigando en distintos laboratorios SOS1

https://youtube.com/shorts/0Mw231BWX2I?feature=share

PROTAC es una nueva herramienta terapeútica, en este vídeo Fernando Calvo explica su función

https://youtube.com/shorts/2THAl3JkU-Y?feature=share

Sobre el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS)

El Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca es una institución líder en investigación biomédica en España, dedicada al estudio molecular y celular del cáncer. Como instituto mixto de investigación en los que participan el CSIC, la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca, el Centro de Investigación del Cáncer combina excelencia científica con un compromiso firme hacia la innovación y el desarrollo tecnológico. Para la implementación de su estrategia científica, cuenta con ayudas de la Escalera de Excelencia de la Junta de Castilla y León, de los programas CSIC-MaX (del CSIC) y AECC-Centros (de la Fundación Científica de la AECC).