La comunidad científica ya hace tiempo que conoce el papel que la diabetes mellitus del tipo II tiene en el desarrollo otras patologías, como por ejemplo la retinopatía, la nefropatía o la cardiopatía diabética, y sospecha que pueda estar también relacionada con otras, como por ejemplo el Parkinson. De las primeras, ya está descrito cuál es el mecanismo que las conecta. En el caso del Parkinson, todavía quedaban por desvelar aspectos importantes sobre los mecanismos moleculares que sostienen esta relación con la diabetes y sobre los cuales ahora ha puesto luz el grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos de la Universidad de las Illes Balears.

Los resultados logrados por los investigadores de la UIB, que se han publicado recientemente en la prestigiosa revista científica Chemical Science, representan una importante contribución a la comprensión de como la diabetes puede influir en el desarrollo del Parkinson y, a la vez, resultan fundamentales para el futuro diseño de estrategias terapéuticas para combatir los procesos neurodegenerativos asociados a la diabetes mellitus.

La hiperglucemia

De hecho, el mecanismo que relaciona la diabetes y lo Parkinson tiene un elemento en común con el mecanismo que la relaciona con otras patologías: se sabe que lo desencadena la hiperglucemia, es decir, el incremento de los niveles de glucosa.

Muchas patologías que tradicionalmente se han asociado a la diabetes, aparecen por la reacción de la glucosa con diferentes proteínas, que las modifica y altera la función. Este proceso, denominado glicación, se da en el espacio extracelular e implica la formación de nuevos compuestos, conocidos como productos finales de la glicación o AGEs. La acumulación de estos AGEs sobre algunos de los aminoácidos de las proteínas, como son las lisinas y las argininas, se ha relacionado directamente con el desarrollo de patologías asociadas a la diabetes mellitus.

Alfa-sinucleína: la proteína del Parkinson

En el caso del Parkinson, se sabe que las personas que sufren la dolencia presentan unos depósitos insolubles intraneuronales, formados esencialmente por una sola proteína: el alfa-sinucleína. La acumulación de estos depósitos causa la muerte de las neuronas y el desarrollo de la dolencia.

El alfa-sinucleína es una proteína que se encuentra principalmente en el interior del citoplasma de las células neuronales y que se caracteriza por no tener una estructura tridimensional concreta. Esta plasticidad estructural le permite participar de manera directa en un gran número de procesos biológicos, como por ejemplo el encapsulamiento lipídico de la dopamina que las neuronas emplean para comunicarse entre ellas. Por eso, una pérdida en la funcionalidad del alfa-sinucleína, implica que la dopamina no se puedan transferir, que las neuronas no se puedan comunicar y que las órdenes motoras no se puedan enviar.

Metilglioxal y CEL, los responsables de alterar el alfa-sinucleína

Estudios previos habían mostrado como la alfa-sinucleína de personas diabéticas que habían muerto debido a la dolencia de Parkinson estaba modificada químicamente. Concretamente, la modificación se daba en las lisinas por medio de la formación de un nuevo compuesto sobre ellas, la carboxietilisina (CEL), la cual provenía directamente de la acción del metilglioxal.

El metilglioxal es un compuesto carbonílico altamente reactivo que se genera raíz de la metabolización de la glucosa en el interior de la célula. El metilglioxal es también un compuesto que daña las células y por eso, la mayoría de células tienen un sistema endógeno de eliminación. En el caso de las neuronas, pero, el sistema no es demasiado eficiente, de manera que el exceso de glucosa implica un exceso de metilglioxal. Este compuesto reacciona rápidamente con las proteínas intracelulares, y las modifica químicamente.

Hasta ahora, no se sabía si esta CEL se formaba antes de la agregación y depósito de la alfa-sinucleína, o bien una vez los depósitos de agregados ya se habían formado. El conocimiento de esta información resulta de vital importancia, puesto que condiciona la estrategia terapéutica para intentar disminuir la predisposición que las personas diabéticas tienen a sufrir Parkinson.

Cómo actúa la CEL sobre la alfa-sinucleína?

Para contribuir a la comprensión del mecanismo que correlaciona la diabetes y la enfermedad del Parkinson, los miembros del grupo de Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos de la UIB, diseñaron un estudio que combinaba el uso de diferentes técnicas experimentales de cariz biofísico con técnicas computacionales.

Concretamente, produjeron la alfa-sinucleína humana de forma recombinante y seguidamente, emplearon un proceso sintético para sustituir las quince lisinas que contiene su secuencia por unidades de CEL. Una vez se obtuvo la alfa-sinucleína modificada, se estudiaron sus propiedades estructurales y su capacidad de agregar (formar depósitos insolubles), y los resultados se compararon con los obtenidos a partir de la alfa-sinucleína nativa.

La estructura de la alfa-sinucleína se estudió empleando de manera combinada la resonancia magnética nuclear (RMN) y la dinámica molecular, haciendo uso de una aproximación que simula que los átomos, o conjuntos de átomos, se comportan como esferas (coarse-grained molecular dynamics approach).

Los resultados logrados por los investigadores de la UIB han demostrado que la formación de la CEL afecta a la conformación de la alfa-sinucleína y cambia las propiedades de su dominio catiónico, y por tanto probablemente interfiera su función biológica, concretamente sobre aquella que implica la unión lipídica de la proteína. Además, el hecho de que la CEL inhiba la agregación de la alfa-sinucleína demuestra que la formación de este AGE in vivo tiene lugar una vez los depósitos de alfa-sinucleína están formados dentro de las neuronas y no antes.

Esta descripción constituye una notable aportación a la clarificación del mecanismo molecular mediante el cual la diabetes facilita el desarrollo del Parkinson. El estudio se ha hecho íntegramente en la Universidad de las Illes Balears, con la participación de la Dra. Laura Mariño, el Sr. Rafael Ramis, el Dr. Rodrigo Casasnovas, el Dr. Joaquín Ortega, el Dr. Bartomeu Vilanova, el Dr. Juan Frau y el Dr. Miquel Adrover, y con la ayuda de los Servicios Científico-técnicos de la UIB.

Referencia bibliográfica

Mariño, L.; Ramis, R.; Casasnovas, R.; Ortega-Castro, J.; Vilanova, B.; Frau, J.; Adrover, M. (2020) «Unravelling the effect of N(ε)-(carboxyethyl)lysine on the conformation, dynamics and aggregation propensity of α-synuclein». Chemical Science, 11, 3332-3344. DOI: 10.1039/D0SC00906G

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