Un trabajo publicado en The New England Journal of Medicine muestra la capacidad de la secuenciación de genomas completos para mejorar el diagnóstico de las enfermedades raras en el contexto de un Sistema Nacional de Salud.

A título individual las enfermedades raras afectan a un reducido número de personas, en ocasiones apenas una docena en todo el mundo. No obstante, a nivel global representan una cifra importante: más de 300 millones de personas viven con una enfermedad rara en todo el mundo.

El diagnóstico de una enfermedad rara representa en muchos casos un reto. La mayor parte de las enfermedades raras tienen un origen genético. Sin embargo, su reducido número y la variabilidad de síntomas con los que se presentan dificultan poder poner una etiqueta a la enfermedad o estimar, a priori, qué genes pueden ser los responsables. En este sentido, la secuenciación del genoma completo del paciente representa una oportunidad diagnóstica de gran interés, que están evaluando diferentes proyectos a gran escala.

Uno de ellos es el proyecto 100 000 Genomas, creado en 2013 por el gobierno de Reino Unido con el objetivo de utilizar la secuenciación de genomas completos en el estudio de enfermedades raras, cáncer e infecciones en el contexto de un Sistema Nacional de Salud.

Los resultados de un estudio piloto de este proyecto dirigido específicamente a evaluar la secuenciación de genomas en pacientes con enfermedades raras acaban de ser publicados en The New England Journal of Medicine.

secuenciación genoma enfermedades raras
Aunque de forma individual las enfermedades raras afectan a un reducido número de personasen conjunto una cifra importante: más de 300 millones de personas en todo el mundo.

Los investigadores recopilaron la información clínica y analizaron el genoma completo de 4660 participantes de 2183 familias que presentaban alrededor de 161 trastornos de baja frecuencia. A continuación, con los resultados genómicos obtenidos, el equipo realizó una priorización de variantes genéticas para cada paciente basada en el fenotipo clínico.

El protocolo de análisis genómico e interpretación de resultados derivó en un diagnóstico genético en un 25% de los probandos o pacientes con enfermedades raras analizados. De estos diagnósticos un 86% se realizó mediante una estrategia diagnóstica automatizada general y un 14% necesitó de investigaciones adicionales como análisis de variantes estructurales, no codificantes o mitocondriales, y aquellas menos cubiertas por la secuenciación genómica. Las enfermedades oftalmológicas, metabólicas y trastornos neurológicos destacaron por ser las que obtuvieron un mayor porcentaje de diagnósticos.

“Esta es la primera vez que se utiliza secuenciación genómica de forma directa en el diagnóstico de las enfermedades raras en un sistema sanitario como el Sistema Nacional de Salud de Reino Unido, y que se aplica a gran escala para todas las enfermedades raras”, señala Damian Smedley, investigador en la Universidad Queen Mary de Londres. “Nuestro nuevo software, junto a la colección de datos clínicos detallado,s ha sido clave para que hayamos sido capaces de resolver el resto de ‘la aguja en el pajar’ de encontrar la causa de la enfermedad rara de un paciente entre los millones de variantes de cada genoma. Una proporción elevada de los diagnósticos que hemos descubierto se encontraron fuera de la región codificante y no habría sido detectado por las aproximaciones existentes. Este estudio defiende la adopción de la secuenciación de genomas completos como prueba genética de elección para pacientes de enfermedades raras en los sistemas de salud de todo el mundo”.

Los autores del trabajo destacan algunos diagnósticos por su relevancia a nivel clínico, como por ejemplo el diagnóstico de una niña de 10 que tras 307 visitas a hospitales durante 7 años y casi 500 000 dólares de gastos sanitarios pudo ser diagnosticada con una deficiencia en CTPS1. Este diagnóstico facilitó un trasplante de médula ósea como tratamiento, así como el análisis y confirmación de que ninguno de sus hermanos estaba en riesgo genético a desarrollar la enfermedad.

Los autores indican que la estandarización de todo el protocolo, desde el reclutamiento hasta la comunicación de resultados a los clínicos, ha sido un elemento esencial para el éxito.

Los resultados del trabajo muestran la capacidad de la secuenciación masiva para proporcionar diagnósticos a pacientes con enfermedades raras y ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas para los mismos. Prueba de ello es que para un 25% de los pacientes que recibieron un diagnóstico genético se encontró que había una acción clínica inmediata disponible.

“Los resultados de nuestro estudio piloto apoyan la secuenciación genómica para el diagnóstico de ciertas enfermedades raras en el nuevo Directorio de Pruebas Genómicas Nacional del Sistema Nacional de Salud”, concluyen los autores. “En pacientes con trastornos concretos como la discapacidad intelectual, la secuenciación genómica es ahora la prueba de primera línea en el Sistema Nacional de Salud. Esperamos que nuestros resultados asistan a otros sistemas de salud para considerar el papel de la secuenciación de genomas en el cuidado de pacientes con enfermedades raras”.

En España, donde todavía no hay una especialidad sanitaria de genética, una iniciativa similar al Proyecto 100000 genomas es la creación de IMPaCT, o Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología. El eje estratégico de Medicina Genómica IMPaCT tiene como objetivo establecer una red cooperativa para realizar estudios genéticos de alta complejidad y obtener conocimiento que pueda contribuir al diagnóstico de enfermedades raras de forma coordinada con las estructuras asistenciales del Sistema Nacional de Salud. Además contribuirá a la iniciativa europea de secuenciar 1+ Million Genomes, también dirigida a mejorar la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

Referencia: 100,000 Genomes Project Pilot Investigators, et al. 100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care – Preliminary Report. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1868-1880. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2035790

Fuentes:

Whole genome sequencing helps to unravel mystery of rare disease diagnosis. https://www.nihr.ac.uk/news/whole-genome-sequencing-helps-to-unravel-mystery-of-rare-disease-diagnosis/29245

Whole genome sequencing improves diagnosis of rare diseases and shortens diagnostic journeys for patients. https://www.qmul.ac.uk/media/news/2021/smd/whole-genome-sequencing-improves-diagnosis-of-rare-diseases-and-shortens-diagnostic-journeys-for-patients.html

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