Las huellas de la edad en el genoma

El envejecimiento es un proceso biológico gradual que afecta a la estructura y función de los tejidos de un organismo que surge como consecuencia de la acumulación de daños moleculares y celulares. En humanos se han descrito diferentes condiciones asociadas al envejecimiento en múltiples tejidos, como son la pérdida de audición, la osteoartritis, la diabetes o la demencia. Durante las últimas décadas, se han logrado relacionar diferentes genes y mecanismos moleculares al envejecimiento, pero todavía queda mucho por conocer acerca de cómo funciona este proceso biológico.

En el estudio, el equipo de investigadores de la EPFL, liderado por el biólogo Johan Auwerx, ha utilizado diferentes técnicas para determinar las diferencias de modelos animales sanos y envejecidos. El equipo estudió el transcriptoma, las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN del genoma completo en tres tejidos en ratones.

En un primer paso del estudio, los autores tomaron muestras de tejido hepático, muscular y cardíaco de ratones adultos (6 meses de edad) y ratones envejecidos (24 meses de edad). Acto seguido, determinaron el metiloma del ADN, el transcriptoma y los perfiles de modificación de tres histonas de las muestras en ambos tipos de ratones y los compararon entre ellos. Los resultados mostraron una cantidad significativamente mayor de cambios en el transcriptoma y metiloma del ADN del tejido hepático envejecido respecto a su equivalente sano. En los tejidos cardíaco y muscular envejecidos las diferencias radican principalmente en el perfil de modificación de histonas, mientras que el transcriptoma se mantiene relativamente estable.

En los tejidos envejecidos, los autores observaron una regulación positiva de los genes implicados en la respuesta inmune y una regulación negativa de los genes relacionados con los telómeros y el desarrollo, entre otros genes. Tal y como el equipo señala en el estudio, “aunque la huella molecular del envejecimiento evoluciona de manera diferente en los tejidos, surgen similitudes sorprendentes en términos de vías afectadas y reguladores subyacentes”.

Con el objetivo de extrapolar sus análisis a humanos, el equipo de Auwerx recurrió a tres conjuntos de dato: el Genotype Tissue Expression (GTEx), la Human Liver Cohort y un compendio de datos del músculo esquelético . El análisis de los tres grupod mostró una importante similitud con los datos obtenidos de los mismos tejidos en ratones. Gracias a esto, los autores han logrado señalar algunas moléculas relacionadas con el proceso de envejecimiento tanto en humanos como en ratones. Por ejemplo, los factores de transcripción ZIC1, HMGA1, TBP, y CXXC.

Los resultados de las investigaciones del equipo del Dr. Auwerx suponen una mejora en la comprensión de las marcas genéticas relacionadas con el envejecimiento, a la vez que proporcionan una gran lista de factores candidatos relacionados con este proceso. “Nuestra meta final no es evitar el envejecimiento, sino lograr un mejor envejecimiento, libre de enfermedades, y para ello, necesitaremos caracterizar este sistema”, explica Auwerx. Futuros estudios que se basen en los datos obtenidos podrán proporcionar un mejor entendimiento de los mecanismos implicados en el envejecimiento.

Artículo Original: Bou Sleiman M, Jha P, Houtkooper R, Williams RW, Wang X, Auwerx J. The Gene-Regulatory Footprint of Aging Highlights Conserved Central Regulators. Cell Rep. 2020 Sep 29;32(13):108203. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108203.

Fuente: Understanding the effect of aging on the genome. https://news.epfl.ch/news/understanding-the-effect-of-aging-on-the-genome/