Manuel Collado: 'Estamos empezando a ver resultados espectaculares que apuntan a la posibilidad de incidir sobre el envejecimiento de forma positiva'

El Dr. Manuel Collado dirige el Laboratorio de Células Madre en Cáncer y Envejecimiento del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS). Su labor científica está centrada en la investigación de las bases moleculares del cáncer y el envejecimiento. Más concretamente, Collado estudia la senescencia celular, un estado en el que entran las células en respuesta a diversos daños, que se caracteriza por la detención de la proliferación y la adquisición de rasgos morfológicos y funcionales concretos.

Con motivo de su asistencia al Longevity World Forum hemos preguntado al Dr. Collado sobre el papel de la senescencia celular en el desarrollo de terapias para abordar el envejecimiento y los últimos avances que se están realizando en este campo.

La senescencia celular fue descrita por primera vez como algo asociado al envejecimiento. Sin embargo, ahora se sabe que está implicada en múltiples procesos: embriogénesis, cáncer, enfermedades crónicas… ¿Es el control de la senescencia celular la clave para poder retrasar el envejecimiento?

No lo sabemos. Yo hasta hace poco era muy escéptico ante cualquier propuesta que plantease el retrasar el envejecimiento de una forma clara o que tuviera un impacto sobre la longevidad. Sin embargo en los últimos pocos años estoy cada vez más convencido de que sí que puede existir una buena posibilidad de que, basándonos en el conocimiento de la senescencia celular, podamos llegar a tener algún tipo de intervención que por lo menos nos permita mejorar el estado de salud a edad avanzada, que es el objetivo que mayoritariamente todos compartimos.

¿Cómo abordan en su laboratorio el estudio de la senescencia celular?

Nosotros trabajamos en senescencia celular desde hace bastantes años. Por una parte seguimos intentando entender mejor el proceso, pero creemos que ya ha llegado el momento de plantearnos realmente utilizar ese conocimiento para aplicarlo.

La aplicación más directa que se está realizando ahora mismo es intentar describir compuestos que induzcan senescencia para temas como el cáncer, o intentar identificar compuestos que maten específicamente a las células senescentes que son los compuestos senolíticos.

Aparte de continuar trabajando para entender mejor el proceso intentamos tener nuevos compuestos que puedan trasladar el conocimiento a la clínica, basados en inducción de senescencia o matar células senescentes.

¿Cuáles son sus principales retos?

El principal reto siempre que uno aborda en una terapia es encontrar algo que sea suficientemente específico y potente como para que pueda actuar. Una ventaja de los agentes senolíticos aplicados a terapia antienvejecimiento, comparados con otros tipos de desarrollo farmacológico como pueda ser el cáncer, es que en la terapia anti-células senescentes no necesitamos ser precisos en el 100%, ni necesitamos alcanzar al 100% de las células. Muy probablemente con reducir de una manera adecuada el número de células senescentes podamos tener un beneficio terapéutico muy grande. Sin embargo, con el cáncer necesitamos compuestos que sean capaces de atacar a todas las células tumorales.

Con los senolíticos tampoco tenemos el riesgo de generar resistencias. En el cáncer si tienes un fármaco que actúa atacando a una molécula concreta, la evolución del tumor va a llevar a que algunas células escapen al control, lo que representa un problema para el desarrollo farmacológico. En el caso del envejecimiento no hay ninguna posibilidad de que una célula se convierta en resistente a una terapia dirigida a eliminar las células senescentes.

Las células senescentes, ¿también hacen falta? ¿Es necesario tener un cierto número?

Es algo que no conocemos. Muy probablemente si se producen células senescentes y el objetivo de la célula senescente, comparado con el de la apoptosis, es permanecer, es porque realmente cumplen una función señalizadora. Sabemos que son importantes en procesos de reparación y regeneración de tejidos. Cada vez lo vamos entendiendo mejor. Es algo que también estamos investigando en el laboratorio. Probablemente sí que exista una necesidad de mantener esas células Lo que desconocemos es hasta qué punto es necesario mantenerlas. El problema es la acumulación excesiva, y en cualquier caso son aspectos que se están definiendo e investigando en la actualidad.

En ciencia, como en todo, no somos ajenos a las modas, y en lo que ahora es todo positivo, muy probablemente, encontremos matices que hagan redefinirlo todo.

Hace poco su equipo publicó un estudio en el que identificaban una familia de moléculas con capacidad para eliminar las células senescentes. ¿Qué características debe cumplir un senolítico?

Tiene que estar destinado a matar específicamente a las células senescentes, por definición. Cuanta mayor especificidad, mejor, porque no podemos permitirnos hacer un tratamiento frente a estas células y que resulte en daño para las células sanas.

Existe otra serie de compuestos que tratan de modular la respuesta de senescencia. Más que eliminar estas células, estos compuestos tratan de reducir o alterar el tipo de secreciones que se producen a partir de las células senescentes. Se ha visto que el perjuicio de la acumulación de las células senescentes deriva en que se presentan en un tejido en un número suficiente como para alterar las condiciones del microambiente celular. Si se pueden modular sus secreciones mediante fármacos (que serían senomórficos) también podríamos obtener un beneficio.

¿Cuál será su siguiente paso, tras identificar las moléculas senolíticas?

El siguiente paso deseable sería poder intentar llevarlo a la clínica. Estamos en contacto con clínicos para ver hasta qué punto podríamos plantearnos hacer estudios con pacientes. La ventaja es que conocemos desde hace cientos de años el uso médico de estos compuestos: cómo funcionan, su perfil de seguridad, métodos para detectar cualquier problema y contrarrestarlo.

También existen estudios retrospectivos que indican que puede haber una buena probabilidad de que esto pueda funcionar. Se ha visto que pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia que al mismo tiempo eran tratados por problemas cardiacos con estos compuestos, como la digoxigenina, presentaban una mejor respuesta a la quimioterapia. Falta por saber con estudios retrospectivos si las personas con este tratamiento desarrollan menor número de enfermedades asociadas al envejecimiento. Es algo que se desconoce. Pero son preguntas que pese a su aparente simplicidad conllevan un enorme esfuerzo de manejo de datos y estadística.

Recientemente también, se publicó un artículo en el que se mostraba cómo una terapia génica con dos genes retrasaba o revertía de forma simultánea cuatro enfermedades asociadas al envejecimiento. El estudio se había realizado en ratones. Senolíticos, terapia génica… ¿Estamos viviendo una etapa dorada en cuanto a investigación en envejecimiento?

Probablemente sí. Hasta ahora todo lo que conocíamos era más bien descriptivo e intentaba ir a las bases moleculares y celulares. Siempre pensamos que era un proceso muy complejo y multifactorial que iba a ser imposible de abordar desde el punto de vista terapéutico por esta complejidad. Sin embargo, en los últimos tiempos sí que estamos empezando a ver resultados espectaculares que apuntan a la posibilidad de que podamos incidir sobre el envejecimiento de forma positiva para poder al menos paliar el efecto del envejecimiento en las enfermedades asociadas.

El campo del antienvejecimiento ha cambiado totalmente en unas pocas décadas. Antes no era un objeto de estudio para la ciencia biomédica (se pensaba que el envejecimiento era inexorable, la consecuencia del paso del tiempo y no había nada que hacer) y se consideraba charlatán a cualquiera que intentara plantear la investigación biomédica del envejecimiento. Pero los resultados de hace 30-40 años empezaron a indicar que sí era posible que hubiera una base biológica sobre la que actuar, como con cualquier otra enfermedad o proceso biológico.

Si conocemos cuáles son las bases biológicas de un proceso y cómo está desregulado en la enfermedad podemos intentar actuar para revertirlo o moldearlo. Una investigación de hace 40 años demostró que tocando algún gen se podía conseguir individuos, en distintas especies de modelos animales, que vivieran mucho más tiempo o menos tiempo. Eso nos abrió las puertas a plantear si se podía investigar sobre las bases biológicas del envejecimiento y unas cuantas décadas después nos encontramos ante la posibilidad de que se pueda hacer algún tipo de intervención terapéutica.

¿Cómo de cerca estamos de tener un tratamiento farmacológico de confianza para frenar el envejecimiento?

Bueno… con la ciencia no hay adivinación. No sería capaz de decirlo con seguridad pero sí es cierto que estamos ante los primeros ejemplos de ensayos clínicos con senolíticos. Ya se están poniendo en marcha y hay varios destinados a ver cuál es el posible efecto en pacientes de varias enfermedades concretas asociadas al envejecimiento. Si va a resultar en algo que potencialmente pueda llevarse a cabo o ser una realidad en la clínica está por ver. Pero sin duda, parece el camino adecuado a seguir.

¿Cómo imagina el envejecimiento en el futuro?

Yo lo imagino del mismo modo que hemos visto que ha evolucionado en los últimos 100 años. Hemos conseguido aumentar la longevidad. Hemos más que doblado la expectativa de vida. Y no solo eso, sino que hemos conseguido que el estado de salud a edad avanzada haya mejorado muchísimo y tengamos personas de edad muy avanzada que tienen una vida independiente y pueden sentirse plenamente activos y disfrutar de la vida. Ese es el objetivo que casi todos compartimos.

• By Revista Genética Médica
• 10/12/2019
• envejecimiento, cáncer, terapia