Gran parte de nuestra salud se encuentra programada en los genes. En algunos casos, un único y muy poco frecuente cambio en el ADN puede tener un gran impacto sobre el organismo y ser responsable de la aparición de una enfermedad. En otros, es la combinación de muchas variantes genéticas comunes, los cambios que hacen que seamos diferentes entre nosotros, lo que condiciona que se desarrollen otras enfermedades. Para las primeras, es fácil estimar cuál es el riesgo de una persona a tener la enfermedad: si el cambio está presente el riesgo será elevado. En las segundas, proporcionar un riesgo es menos preciso y más complejo, ya que depende de los estados de múltiples variantes genéticas (sin olvidar, en muchos casos, los efectos del ambiente).
Con el objetivo de mejorar esta situación, un estudio, dirigido por el Instituto Broad del MIT y Harvard, el Hospital General de Massachusetts y la Universidad de Harvard ha abordado el cálculo del riesgo genético para cinco de las enfermedades más comunes. Los resultados han proporcionado nuevas estimaciones de riesgo que en el futuro podrían utilizarse en la práctica clínica.
La enfermedad coronaria arterial, la fibrilación atrial, la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria del intestino y el cáncer de mama son cinco de las enfermedades más comunes en las poblaciones humanas, además de ser responsables de un número considerable de muertes cada año. Los factores genéticos juegan un papel importante en la aparición de las cinco enfermedades, principalmente a través de la contribución de múltiples genes, cada uno con un pequeño peso. Sin embargo, todavía no se había calculado de forma exhaustiva cuál es el riesgo que proporciona el genoma en su conjunto a estas enfermedades.
Los investigadores responsables del trabajo se plantearon si sería posible obtener una medida precisa del riesgo que los diferentes genes confieren a desarrollar estas enfermedades. Los intentos previos habían resultado limitados, debido a carecer de suficiente poder estadístico como para poder identificar las personas en riesgo elevado a tener las enfermedades, a limitaciones en los métodos computacionales o a la falta de disponibilidad de amplias bases de datos en las que validar y testar los resultados. En este caso, el equipo generó estimaciones de riesgo poligénico a partir de recientes estudios de asociación del genoma completo llevados a cabo en poblaciones de origen europeo. Además, validó los resultados obtenidos con los datos del Biobanco de Reino Unido, que dispone en la actualidad de información fenotípica y genética de más de 400.000 personas.
Cada persona contiene miles de variantes genéticas comunes. El estudio plantea utilizar aquellas relacionadas con enfermedades para calcular riesgos poligénicos a desarrollar estas enfermedades. Imagen: Medigene Press SL.
La aproximación desarrollada por los investigadores encontró que un 8% de la población presenta un riesgo aumentado para la enfermedad coronaria. En el caso de la fibrilación atrial el porcentaje de la población con riesgo genético aumentado es del 6%, mientras que en el caso de la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria del intestino y el cáncer de mama un 3.5%, un 3.2% y un 1.5% de la población muestra, respectivamente, un riesgo de al menos tres veces el del resto de la población.
Los resultados del trabajo plantean un futuro en el que las personas puedan tener secuenciado su genoma y recibir una estima de su riesgo genético a desarrollar ciertas enfermedades. Esta información podría ser utilizada por los profesionales clínicos para plantear aproximaciones terapéuticas o modificaciones en el estilo de vida, con el fin de prevenir la enfermedad, o monitorizar a los pacientes para poder intervenir lo antes posible en el caso de que se inicie la enfermedad.
Por ejemplo, los investigadores plantean su utilidad en el caso de aquellas personas que presentan un riesgo poligénico elevado para una enfermedad en ausencia de otros rasgos característicos de la misma, como pueden ser la hipertensión o los niveles altos de colesterol en sangre. “Estos individuos, que tienen aumentado muchas veces el riesgo normal a tener un ataque al corazón debido a la presencia de los efectos aditivos de muchas variantes, no están dentro de nuestro radar”, explica Amit V. Khera, cardiólogo en el Hospital General de Massachusetts y uno de los primeros firmantes del trabajo. “Si vienen a mi práctica clínica, no sería capaz de identificarlos como de alto riesgo con nuestras medidas habituales. Hay una necesidad real de identificar estos casos, para poder dirigir los cribados y tratamientos de forma más efectiva, y esta aproximación nos da un camino potencial para ello”.
Los investigadores plantean su utilidad en el caso de aquellas personas que presentan un riesgo poligénico elevado para una enfermedad en ausencia de otros rasgos característicos de la misma, como pueden ser la hipertensión o los niveles altos de colesterol en sangre. Imagen: Medigene Press S.L.
El cálculo de riesgo poligénico llevado a cabo en el estudio tiene una limitación importante: está basado en resultados de estudios de asociación realizados en población de origen europeo. Por esta razón, sería necesario ampliar las poblaciones de estudio para poder hacer estimaciones similares más allá de aquellas personas con ascendencia europea, algo que los investigadores reclaman para para asegurar que todas la poblaciones tengan acceso a la predicción del riesgo.
“Sabemos desde hace tiempo que hay personas ahí fuera que presentan un elevado riesgo a la enfermedad basado en la variación genética global”, señala Sekar Kathiresan, director del trabajo y profesor en la Universidad de Harvard. “Ahora somos capaces de medir ese riesgo utilizando datos genómicos de un modo significativo. Desde la perspectiva de la salud pública, necesitamos identificar estos segmentos de la población de alto riesgo para poder proporcionarles un cuidado apropiado”.
Si bien el estudio ofrece un gran potencial a largo plazo, no ha estado exento de críticas. Cecile Janssens, epidemióloga y experta en genómica clínica de la Universidad Emory ha cuestionado la selección de polimorfismos utilizados en el trabajo y manifiesta que no está convencida de que las estimas de riesgo poligénico estén preparadas para ser incluidas en la práctica clínica. La investigadora señala que no considera que haya diferencias significativas entre el análisis de cientos de miles de polimorfismos que utiliza el estudio para calcular el riesgo poligénico para la enfermedad coronaria y el análisis de únicamente los 74 polimorfismos más relevantes, mucho más sencillo de realizar.
Referencia: Khera AV, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0183-z
Fuente: Predicting risk for common deadly diseases from millions of genetic variants. https://www.broadinstitute.org/news/predicting-risk-common-deadly-diseases-millions-genetic-variants
Amparo Tolosa, Genética Médica News
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