Un estudio propone la revisión del funcionamiento de los 'motores' de las células tumorales para predecir la respuesta a los senolíticos

Un equipo de investigadores, liderado por Elisabet Cuyàs y Javier A. Menendez del grupo de Metabolismo y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO), ha identificado una estrategia que permitiría predecir la eficacia de la eliminación de las células tratamiento, para mejorar la capacidad terapéutica y prevenir la recurrencia tumoral.

Algunas células tumorales sobreviven a la quimioterapia o a la radioterapia, y pueden entrar en un estado de senescencia inducida por la terapia (TIS), es decir, las células tumorales dejan de dividirse, pero no mueren y continúan metabólicamente activas, actuando como un reservorio de las desarrollo de metástasis. Además, estas células pueden producir efectos nocivos en los tejidos sanos adyacentes al favorecer la inflamación.

El descubrimiento, publicado en la revista Cell Death Discovery, del grupo Nature, busca responder a una pregunta clave en la eliminación de la enfermedad residual enriquecida con células TIS: “una vez inducida la senescencia con quimioterapia, radioterapia o terapias dirigidas, qué determina que estas células residuales puedan ser eliminadas selectivamente, posteriormente con fármacos senolíticos?”, tal y como indica Elisabet Cuyàs, una de las principales investigadoras del estudio.

Dos descubrimientos para el tratamiento de la enfermedad residual

El estudio describe un nuevo método de predicción para el tratamiento de la enfermedad residual que integra la interacción entre el funcionamiento de las mitocondrias—productores de energía— y el SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), que son el conjunto de moléculas para las células senescentes “ "Las mitocondrias no sólo varían en su capacidad de generar energía a partir de diferentes fuentes, sino que conectan esta flexibilidad con el volumen de las señales de alarma en respuesta al estrés del tratamiento. Y es esta conexión la que finalmente determina la respuesta de la enfermedad residual", indica Javier A. Menendez, el otro investigador principal del estudio y jefe del grupo.

El equipo ha utilizado un enfoque funcional para, en comparación con las células tumorales pretratamiento, determinar qué “combustibles” pueden quemar las mitocondrias de las células senescentes para producir energía (glucosa, ácidos grasos, aminoácidos, etc.), cuánta energía pueden producir y cuál es su capacidad; es decir, con qué facilidad pueden cambiar de fuente energética en respuesta a los distintos tratamientos. Cuanto mayor sea esta flexibilidad mitocondrial, más sensibles serán las células senescentes en los senolíticos. Sin embargo, esta flexibilidad tiene un límite que no sólo depende del tipo de tratamiento, sino que también depende de cómo era el funcionamiento mitocondrial de las células tumorales iniciales. Las células senescentes heredan las mismas características que limitan la potencia y la flexibilidad. Estos resultados sugieren que "podemos someter los tumores a una revisión y caracterizar su huella de emisiones de sus motores energéticos antes del tratamiento para anticipar la magnitud de la respuesta del reservorio de células residuales a un tratamiento posterior con senolíticos", indican los investigadores.

Los SASP se consideran uno de los mecanismos clave a través de los cuales se acumulan las células senescentes en la enfermedad residual. Mantiene un entorno inflamatorio que remodela el microambiente tumoral y facilita su evasión del sistema inmunitario. Sin embargo, el estudio demuestra que esta inflamación actúa también como una señal que delata a la célula senescente y facilita su eliminación. Los investigadores señalan que el estado inflamatorio depende del tipo de fuentes de energía empleado por las mitocondrias y que es más elevado cuando éstas son capaces de quemar “grasas” para obtener energía en comparación con otros nutrientes. Así, al bloquear específicamente el uso de este tipo de fuente de energía, las células senescentes redujeron significativamente la potencia de sus señales de emergencia. Cuando los investigadores lograron inducir un nuevo tipo de célula senescente que había heredado mucha flexibilidad mitocondrial, pero era incapaz de activar la emisión de señales inflamatorias, los senolíticos dejaron de funcionar. "Es una paradoja con implicación terapéutica: el SASP inflamatorio es problemático, pero también parece ser una condición necesaria para que los senolíticos funcionen", apuntan los investigadores. El reto clínico será aprender a modular este componente inflamatorio para que su eliminación sea efectiva y segura.

Un nuevo camino para terapias “uno-dos” más precisas y efectiva

En los últimos años, han surgido estrategias terapéuticas “uno-dos” que combinan la inducción controlada de la senescencia con su eliminación específica posterior mediante senolíticos o inmunoterapia. Este estudio aporta un elemento crucial: no todas las células senescentes son iguales y no todas pueden eliminarse con estos fármacos."Nuestros datos demuestran que las células tumorales tienen una 'huella mitocondrial' antes del tratamiento que determina la sensibilidad del compartimiento residual en los fármacos senolíticos", señalan los investigadores. Un chequeo que integre el tipo de fuente de energía y la flexibilidad mitocondrial con el volumen inflamatorio podría guiar con precisión el tratamiento más adecuado para la eliminación de la enfermedad residual.

Artículo de referencia: Lobo-Hernández À, Verdura S, López J, Martin-Castillo B, Menendez JA, Cuyàs E. Mitochondrial bioenergético-SASP crosstalk determina senolytic efficacy in therapy-induced senescence. Cell Death Discov. 2026 Feb 19;12(1):103. doi: 10.1038/s41420-026-02967-6. PMID: 41714592; PMCID: PMC12949218.