Juan Carlos Leza: 'Estamos estudiando cómo penetran partes de la pared de bacterias de la microbiota intestinal en el cerebro en situación de estrés'

El grupo de investigación del CIBERSAM que lidera Juan Carlos Leza en el Dpto. de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid centra principalmente su investigación en las reacciones patológicas al estrés de cara a identificar dianas terapéuticas y desarrollar nuevas herramientas farmacológicas para mejorar las terapias en enfermedades mentales asociadas a este factor. En esta entrevista, el Dr. Leza repasa el trabajo de su equipo en esta y otras líneas de estudio.

-¿Cuáles son las líneas de investigación que está desarrollando su grupo actualmente?

-Aunque aún estamos lejos de entender completamente por qué se producen las enfermedades mentales, se sabe que tienen un origen mútiple: los genes y el ambiente son los factores más claramente implicados. Entre los factores ambientales, además de posibles factores tóxicos o biológicos (infecciones), el más directamente implicado es el haber sufrido estrés, bien la madre mientras estaba embarazada, o especialmente en los primeros años de vida, y muy claramente durante el periodo en el que el cerebro se está “reorganizando”: la adolescencia y primera juventud. Nuestras líneas son variadas, pero todas ellas encaminadas a entender por qué se produce el daño cerebral en estas enfermedades y cómo identificar posibles nuevas “dianas” donde actuar farmacológicamente para tratar de otras formas a las hasta ahora conocidas las enfermedades mentales o a identificar moléculas que sirvan de “marcadores”, de pistas para saber de qué enfermedad se trata, qué pronóstico tendrá y cuál sería el mejor plan terapéutico para cada paciente.

-¿Qué estudios tienen en marcha centrados en la identificación de nuevos biomarcadores?

-En línea con lo que acabo de explicar, tenemos varios estudios. En una serie de ellos hemos conseguido identificar moléculas que tienen que ver con la regulación de la inflamación en el cerebro y con algunos factores de crecimiento y maduración de las neuronas que predicen el riesgo de que un individuo con un primer episodio psicótico responda o no a un tratamiento antipsicótico específico.

-Su grupo ha aportado evidencias importantes sobre las consecuencias de la inflamación en patologías psiquiátricas, ¿qué enfermedades mentales pueden estar más directamente relacionadas con estados inflamatorios?

-Prácticamente todas y, como la inflamación es un respuesta “homeostática”, es decir necesaria para defendernos de posibles elementos nocivos (físicos, químicos u otros como el estrés, internos o externos) y mantenernos en equilibrio, en todas ellas se observan modificaciones muy similares. Nosotros tenemos experiencia en psicosis y esquizofrenia, depresión y trastornos de la conducta alimentaria.

-¿Qué hallazgos han reportado sus trabajos de investigación en esta línea?

-Nuestro grupo, trabajando con modelos experimentales y con muestras biológicas de humanos, en colaboración con numerosos colegas clínicos psiquiatras en el CIBERSAM hemos podido identificar varios elementos bioquímicos esenciales en la comunicación entre células (del cerebro y en la sangre) y también dentro de la propia célula que funcionan defectuosamente en estas patologías. Seguimos intentando identificar cómo volverlos a la normalidad con nuevos o antiguos fármacos.

-¿De qué manera afecta la inflamación a las estructuras cerebrales?

-La inflamación no controlada (la controlada es necesaria para que el organismo se enfrente a elementos nocivos externos o internos) oxida muchos elementos celulares (membranas, mitocondrias, ADN, proteínas) y puede llegar a producir incluso la muerte de esas células.

-¿Qué estrategias neuroprotectoras pueden apuntarse ante estos mecanismos?

-Aunque aún estamos lejos, ya hay numerosos ensayos clínicos de otros grupos en España y en otros países con compuestos antiinflamatorios y antioxidantes añadidos a antipsicóticos y a antidepresivos con resultados preliminares muy prometedores.

-Una de sus líneas de estudio se centra en el papel protector del sistema endocannabinoide (SEC) y su potencial terapéutico en patologías mentales, ¿cuáles son sus aportaciones en este campo?

-El SEC es un sistema controlador de numerosas funciones vitales. Sus elementos actúan de “neuromoduladores”. Nosotros también hemos descrito que en los pacientes que sufren un primer episodio psicótico el sistema funciona mal. Está en estudio la posibilidad de usar compuestos que estimulen específicamente algún elemento del sistema para evitar su mal funcionamiento.

-Uno de los artículos publicados recientemente por su grupo apuntaba al posible papel de la translocación bacteriana de la microbiota intestinal en la depresión, ¿podría aportar esta línea nuevas dianas terapéuticas?

-Aún es pronto para ello, pero sí, en modelos animales ya identificamos hace tiempo que se producía un paso de elementos de las paredes de las bacterias que conviven en nuestro propio organismo, en la luz del intestino, hacia la sangre.Éstos pueden llegar al cerebro y desencadenar una respuesta inflamatoria específica. Esto ocurre también en pacientes con depresión y con esquizofrenia, son datos de otros grupos de investigación y nuestros también. Seguimos preguntándonos por dónde y cómo penetran estos elementos inflamatorios al cerebro y si podremos controlar la respuesta en las células del cerebro.

-Otro trabajo liderado desde su grupo apuntó a la relación de receptores de inmunidad innata en la fisiopatología de la esquizofrenia, ¿puede ser este hallazgo la vía a nuevas terapias?

-Muy relacionado con la pregunta anterior, son los receptores de la llamada inmunidad innata (la inespecífica) los que reciben y controlan la señal inflamatoria en cerebro.