Dentro de todas las investigaciones que se llevan a cabo en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), siete grupos de investigación dedican parte de sus esfuerzos al estudio de las denominadas “Enfermedades Raras”.

Se engloban dentro de enfermedades raras a aquellas enfermedades que afectan a menos de 5 individuos por 10.000 habitantes según el criterio establecido por la Unión Europea. Por lo tanto, son trastornos o condiciones poco frecuentes que afectan a una pequeña parte de la población, pero que en términos globales tienen incidencia sobre 26 millones de personas en Europa, y por lo tanto, constituyen un problema de salud global. Hasta la fecha existen 6.172 enfermedades raras descritas.

El Día Mundial de las Enfermedades Raras se celebra el último día del mes de febrero, desde el año 2008. Dependiendo del año, el mes de febrero puede ser bisiesto o no, y por esta característica particular se escogió esta fecha, como una manera simbólica de asociar esta rareza con la enfermedad.

Con el objetivo de hacer más visibles este tipo de enfermedades, el IQAC-CSIC se une a la conmemoración de este día explicando los últimos avances en el campo.

El grupo de Química de Ácidos Nucleicos liderado por el investigador Ramon Eritja, asesora al grupo de los Drs. R. Artero y B. Llamusí en un proyecto Prometeo de la Generalitat Valenciana, que tiene como objetivo desarrollar unos oligonucleótidos que sirvan para el tratamiento de la distrofia miotónica de tipo 1 o distrofia miotónica de Steinert. Se trata de una enfermedad neuromuscular, degenerativa y grave, que puede afectar a varios sistemas como el muscular, respiratorio, cardiaco, endocrino, ocular y sistema nervioso central. Entre sus síntomas más característicos está la debilidad muscular, que junto con las arritmias cardíacas son sus principales causas de mortalidad. Esta enfermedad que actualmente padecen 90.000 europeos, y que afecta por igual a niños y a personas adultas, todavía no cuenta con un tratamiento efectivo, aunque ya se ha obtenido un primer candidato para estudios clínicos.

Ramon Crehuet, perteneciente al grupo de Química Teórica y Computacional, trabaja con una enfermedad neurodegenerativa, llamada enfermedad de Kennedy o atrofia muscular progresiva o espinobulbar. Forma parte de la familia de los desórdenes de poliglutamina a la que pertenece la enfermedad de Huntington. “Estos desórdenes tienen lugar cuando el fragmento de poliglutamina de una proteína excede un límite. Estos límites dependen de cada proteína y no se conoce el motivo”, explica el Dr. Crehuet. “Tampoco se conoce el motivo por el cual la toxicidad afecta básicamente a las neuronas, y no a todas las células del cuerpo” aclara el investigador. El grupo de Química Teórica y Computacional, estudian la estructura del fragmento de poliglutamina y de qué manera los aminoácidos vecinos de la proteína pueden determinar la estructura. Este aspecto es clave, ya que la estructura que adopta determina su propensidad a agregarse y a interaccionar con otras biomoléculas, y es en estas interacciones donde podría estar la clave para entender su toxicidad.

La cistinosis es una enfermedad metabólica caracterizada por la acumulación de cristales de cistina (Cys2) -forma dimérica oxidada del aminoácido cisteína (Cys)-, en el interior de los lisosomas de diferentes órganos y tejidos. Es una enfermedad genética hereditaria que puede dar lugar a diferentes patologías como raquitismo, síndrome de Fanconi, ceguera, insuficiencia renal, disfunción pulmonar, cerebral o muscular y muerte prematura. Ignacio Alfonso, Jordi Solà y Daniel Carbajo, del grupo de Química Supramolecular, trabaja en el desarrollo de un método fluorescente económico para la cuantificación rápida y sencilla de la cistina intracelular, que podría complementar los métodos sofisticados que se utilizan actualmente en los principales hospitales. Según explica el Dr Alfonso “la propuesta pretende llevar a cabo una evolución del método desarrollado y patentado por nuestro grupo en 2018, que detecta selectivamente Cys y Cys2 en orina humana, utilizando un protocolo simple y de una hora de duración”.

También en el campo del diagnóstico, el trabajo de Lluisa Vilaplana y J.-Pablo Salvador, está centrado en el desarrollo de nuevos sistemas de diagnóstico basados en anticuerpos, para conseguir un método de detección precoz y rápido para la fibrosis quística. Se trata de una enfermedad genética minoritaria que se caracteriza por la acumulación anormal de moco espeso en los pulmones, lo cual de una manera progresiva limita la capacidad respiratoria. Este hecho viene asociado a una importante predisposición a padecer infecciones persistentes principalmente causadas por las especies bacterianas Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. Estas infecciones son las principales responsables de los elevados niveles de mortalidad que sufren este tipo de pacientes, los cuales presentan una esperanza de vida cercana a los 45 años. “Un diagnóstico temprano es fundamental para un mejor pronóstico de estas enfermedades, y en este caso concreto, el disponer de herramientas de detección precoz será crucial para evitar la cronificación de estas infecciones”, explica M. Pilar Marco, responsable del grupo Nanobiotecnología para el Diagnóstico.

El avance de la nanomedicina abre muchas puertas y entre ellas abre nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos, como el que se ha desarrollado recientemente para la enfermedad rara de Fabry, con una eficacia mejorada frente a los tratamientos existentes autorizados. Este importante logro se ha conseguido dentro del proyecto europeo Smart4Fabry, que termina ahora tras cuatro años de trabajo y en el que han participado los investigadores del grupo Sistemas Multivalentes para Nanomedicina, liderado por Miriam Royo. La enfermedad de Fabry es una enfermedad crónica debilitante debido a episodios recurrentes de dolor severo difícilmente controlables con analgésicos convencionales, y potencialmente mortal. El nuevo medicamento desarrollado mejora los tratamientos actuales y ayuda a reducir los costes y a mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Las amiloidosis asociadas a la transtiretina se caracterizan por la aparición de depósitos de esta proteína, ya sea en su forma nativa o en forma de una mutante puntual, pudiendo afectar a diferentes órganos. Una de ellas es la polineuropatía familiar amiloide (PAF) o enfermedad de Andrade, enfermedad rara hereditaria que comienza en edad temprana afectando al sistema nervioso periférico. A día de hoy, una de las estrategias terapéuticas para tratar esta enfermedad se basa en la estabilización del estado nativo de la transtiretina con moléculas pequeñas. La Unidad de Química de Glicoconjugados, ha centrado su investigación en un proyecto de descubrimiento de fármacos para tratar este tipo de amiloidosis relacionadas con la transtiretina. “El proyecto interdisciplinar ha contado con la financiación de la Fundació Marató de TV3”, comenta Gemma Arsequell, responsable de la Unidad.

Gemma Fabriàs, Josefina Casas, José Luis Abad y Antonio Delgado, de la Unidad de Investigación en Moléculas Bioactivas, trabajan también desarrollando herramientas de diagnóstico de diferentes tipos de enfermedades raras. Tanto la enfermedad de Farber, como el síndrome de atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva, están causadas por mutaciones en el gen ASAH1, que codifica la ceramidasa ácida. En este caso, trabajan en el desarrollo de compuestos que permiten medir de forma rápida, fácil y robusta la actividad de esta enzima directamente sobre células procedentes de pacientes.

Otra línea de investigación está centrada en los trastornos hereditarios del movimiento, como la paraparesia espástica, las ataxias cerebelosas, o las neuropatías periféricas. El metabolismo de los lípidos se encuentra desregulado en este espectro de enfermedades, por lo que tratan de llevar a cabo la caracterización de los lípidos de las células de los pacientes con la finalidad de identificar biomarcadores y dianas terapéuticas. Por último, trabajan en el tratamiento de la enfermedad de Niemann Pick A/B. Es un grupo de enfermedades hereditarias, en las que los lípidos se acumulan en las células del bazo, hígado y cerebro. Actualmente, la terapia existente es el reemplazo enzimático, pero esta terapia no es siempre útil, por lo que están focalizados en encontrar una terapia basada en chaperonas farmacológicas.

Aunque queda mucho por hacer, afortunadamente, cada vez son más los grupos de investigación y la financiación destinada al estudio de las enfermedades raras. Algo totalmente necesario ya que es importante recalcar, que aunque la prevalencia de estas patologías sea baja, afecta a millones de personas en todo el mundo y es un grave problema de salud global.

IQAC-CSIC Comunicación

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