Una 'píldora viva' y proteínas diseñadas con IA para combatir el cáncer de pulmón desde dentro

El equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona desarrollará nuevos métodos que combinan programas de diseño de proteínas e IA generativa para crear fármacos más seguros y eficaces.

Los fármacos antitumorales se administrarán mediante una bacteria habitual en el pulmón humano, que el equipo ha vuelto inofensiva y ha reconvertido en una "píldora viva" dirigida contra el cáncer de pulmón.

La bacteria modificada instalará una fábrica de fármacos directamente en el interior del tumor y se activará únicamente en las zonas afectadas del órgano para destruirlo desde dentro. Este sistema de administración de precisión evitará los posibles efectos secundarios en el resto del organismo.

El proyecto, denominado SafeDelivery, arrancará de forma inmediata gracias a una ERC Advanced Grant, uno de los galardones de investigación más prestigiosos y competitivos del mundo, otorgada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC). La ayuda, dotada con 3.323.826 euros a lo largo de cinco años, está liderada por el doctor Luis Serrano, profesor de investigación ICREA y jefe de grupo en el CRG.

"Es la cuarta ERC Advanced Grant consecutiva que recibe nuestro grupo, lo que refleja más de dos décadas de trabajo en biología sintética, inteligencia artificial y diseño de proteínas. Esperamos hacer mella en el cáncer con la mayor tasa de mortalidad del mundo, así como en otras enfermedades que podrían beneficiarse de la tecnología que desarrollamos aquí", afirma Serrano.

En los últimos años se han producido grandes avances en los fármacos antitumorales, pero, aunque eficaces, muchos resultan demasiado tóxicos cuando se liberan por todo el cuerpo y provocan efectos secundarios graves. Es un problema especialmente acusado en el cáncer de pulmón, el segundo más frecuente, que cuenta con pocas opciones de tratamiento eficaces.

Entre los tratamientos prometedores frente a esta enfermedad figuran fármacos que dirigen el sistema inmunitario contra los tumores. Sin embargo, esto puede desencadenar reacciones exageradas conocidas como tormentas de citoquinas. Por este motivo se han descartado muchos fármacos potenciales: no es posible dirigirlos únicamente al tumor.

La solución del doctor Serrano consiste en combinar las herramientas clásicas de diseño de proteínas con la IA y diseñar estos fármacos de modo que solo se activen en el tejido o el tumor diana. Las herramientas computacionales se combinarán con una versión inofensiva de Mycoplasma pneumoniae, una bacteria pulmonar a la que el equipo ha despojado de su capacidad de causar enfermedad para crear una "píldora viva". El grupo de Serrano ya ha diseñado anteriormente distintas versiones de la bacteria para combatir infecciones pulmonares resistentes a los antibióticos.

El equipo de investigación tiene previsto diseñar fármacos dotados de un seguro molecular. Mediante FoldXpro —el programa de diseño de proteínas desarrollado por el grupo de Serrano y de uso muy extendido— junto con nuevas herramientas de IA generativa, diseñará fármacos antitumorales que permanecerán desactivados hasta llegar al tumor. Una vez en su destino, los fármacos se activarán de forma local.

El objetivo es poder predecir, ya desde el diseño, con qué intensidad se silencia una molécula y con qué fiabilidad vuelve a activarse en el microentorno tumoral. Es la primera vez que se intenta crear una bacteria viva, con afinidad por el pulmón, capaz tanto de administrar los fármacos antitumorales como de activarlos en el propio tumor.

M. pneumoniae resulta idónea para esta tarea. Carece de pared celular, lo que facilita la liberación de moléculas terapéuticas, y presenta un riesgo bajo de adquirir nuevas capacidades por mutación o de transferir sus genes modificados a microbios vecinos. A diferencia de otras "píldoras vivas", que se rompen para liberar su carga, M. pneumoniae puede secretar sus moléculas terapéuticas de forma continua y más controlada.

La elección de la bacteria es importante por otro motivo. M. pneumoniae está adaptada de forma natural al pulmón humano y se ha detectado en el 100% de los tumores de pulmón humanos analizados, una asociación que el proyecto pretende ahora convertir en ventaja terapéutica. Una vez dentro del tumor, la bacteria modificada puede programarse para liberar proteínas y ARN terapéuticos directamente en las células cancerosas, dentro de vesículas protectoras, y reprogramar o destruir los tumores desde dentro.

La tecnología se probará como prueba de concepto en modelos de ratón de cáncer de pulmón a lo largo del periodo de financiación, empleando quimiocinas, citoquinas y nanocuerpos que actúan contra los tumores, pero cuyo uso está limitado por su toxicidad. El trabajo se apoyará en las unidades tecnológicas centrales del CRG, en particular la unidad de tecnologías de proteínas y el estabulario, y en miembros veteranos del equipo como Javier Delgado e Irene Rodríguez.

Aunque el cáncer de pulmón es el punto de partida, el equipo cree que su enfoque podría tener un alcance más general. Los fármacos de activación condicional, administrados y activados localmente, podrían aplicarse en principio a la fibrosis y a las enfermedades infecciosas.

"El cáncer de pulmón es nuestra prueba de concepto, pero el principio es general. Los fármacos diseñados podrían emplearse solos o en combinación con la bacteria, que puede cargarse con distintos compuestos terapéuticos y enviarse, como un caballo de Troya, al centro de una enfermedad para desmantelarla desde dentro", concluye Serrano.