La mutación BRAFV600E es la alteración más frecuente en el oncogén BRAF y está presente en múltiples tipos de tumores, con una frecuencia variable, lo que provoca la activación de BRAF y la proliferación, invasión y diseminación de células tumorales. En el cáncer colorrectal metastásico esta mutación ocurre hasta en un 10 % de los pacientes y se asocia con un mal pronóstico; sin embargo, la inhibición de BRAF como monoterapia ha producido una actividad clínica deficiente en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas para estos pacientes.
En una editorial publicada en la sección News & Views la revista Nature Medicine, el Dr. Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitari Vall d’Hebron y director del VHIO, la Dra. Elena Élez, oncóloga médica del Hospital Universitari Vall d’Hebron y jefa del Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal del VHIO y el Dr. Javier Ros, oncólogo médico del Hospital Universitari Vall d’Hebron e investigador del Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal del VHIO, hacen una revisión sobre las nuevas estrategias combinadas para cáncer colorrectal metastásico con mutaciones en BRAF.
“En los últimos años, el avance más importante en el panorama terapéutico del cáncer colorrectal metastásico con mutaciones en BRAF ha sido el ensayo de fase III BEACON” explica la Dra. Elena Élez. “Este ensayo demostró la superioridad de encorafenib (un inhibidor de BRAF) con concetuximab (un inhibidor de EGFR) sobre la quimioterapia, en pacientes previamente tratados. Esta combinación fue aprobada por las agencias regulatorias y se convirtió en el estándar de atención reformulando el panorama terapéutico de estos pacientes. Sin embargo, a pesar de las mejoras clínicas, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general siguen siendo deficientes, lo que subraya una necesidad médica insatisfecha persistente para para esta población e impulsa la evaluación de estrategias de combinación novedosas” añade la Dra. Élez.
En este sentido, datos recientes sugieren que la combinación de inhibidores BRAF y MEK con inhibidores de punto de control inmunitario podrían provocar por un lado la supresión de la vía de señalización MAPK y activar la respuesta inmunitaria.
“La revista Nature Medicine acaba de publicar los resultados del primer ensayo fase I que evalúa la combinación de un inhibidor de punto de control inmunitario con inhibidores de BRAF y MEK en cáncer colorrectal metastásico” explica el Dr. Javier Ros.
El estudio incluyó 37 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que presentaban la mutación BRAFV600E. Los pacientes fueron tratados con dabrafenib (un inhibidor de BRAF), trametinib (un inhibidor de MEK) y spartalizumab (anti-PD-1). En la población general, la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general fueron del 24,3%, 4,3 y 13,6 meses, respectivamente, con una impresionante tasa de control de la enfermedad del 70,3%.
Incluso entre los 5 pacientes que habían sido tratados previamente con inmunoterapia o inhibidores de BRAF, se observó actividad clínica. “El análisis correlativo de muestras de biopsia emparejadas previas y posteriores al tratamiento reveló dos hallazgos notables” destaca el Dr. Ros: “Por un lado, aquellos pacientes que respondieron al tratamiento presentaron un agotamiento significativo de las células tumorales y una mayor abundancia de células T y, por otro, lograron un mayor grado de inhibición de la vía MAPK. En conjunto, estos hallazgos destacan una importante diafonía entre las vías BRAF/MAPK y la respuesta inmunitaria”.
“Los resultados de este y otros ensayos confirman la cooperación entre la vía MAPK y la activación del sistema inmunitario en cáncer colorrectal metastásico y, si se valida en cohortes con un mayor número de pacientes, podría presentar mejores respuestas clínicas que las observadas en el estudio fundamental BEACON” dice el Dr. Josep Tabernero
El ensayo BEACON abrió una ventana de oportunidad para explorar combinaciones basadas en la inhibición de BRAF con otros fármacos para potenciar la eficacia antitumoral. “En ese sentido las combinaciones de inhibidores de BRAF y EGFR con inmunoterapia, inhibidores del ciclo celular (anti-WEE1), inhibidores de la angiogénesis (anti-VEGF) o quimioterapia estándar parecen prometedoras” señala el Dr. Tabernero.
“En todo caso” subraya la Dra. Élez, jefa del Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal del VHIO, “la evidencia preclínica sigue siendo crucial para comprender los posibles cruces que pueden mejorar la identificación de biomarcadores y proporcionar una justificación para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. Una mejor comprensión de la biología del tumor más allá de la mutación BRAFV600E desbloqueará nuevas vías para mejorar la inhibición de BRAF”.
Referencias
Elena Elez, Javier Ros & Josep Tabernero. Seeking therapeutic synergy in BRAF mutant colorectal cancer. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02192-5
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