Alteraciones en la función de las semaforinas afectan a la regulación energética del organismo

El hipotálamo es una región cerebral fundamental en la regulación del equilibrio energético del organismo: integra señales de los diferentes tejidos periféricos como el tejido adiposo, el páncreas o el estómago, proporciona señales de saciedad y controla la ingesta de comida o el gasto energético cuando es necesario, entre otras funciones. Alteraciones en los genes que participan en esta regulación pueden llevar a obesidad, por lo que existe un gran interés en caracterizar todos los elementos implicados, con el objetivo, no solo de conocer mejor los mecanismos relacionados con el desarrollo de la obesidad, sino también de identificar dianas terapéuticas sobre las que desarrollar tratamientos.

Un reciente estudio de la Universidad de Cambridge acaba de identificar a las proteínas semaforinas de clase tres como un componente importante en el desarrollo de los circuitos hipotalámicos que controlan el equilibrio energético en mamíferos.

Las semaforinas son proteínas de señalización implicadas en diversas funciones, que abarcan desde la formación de vasos sanguíneos a la formación de sinapsis. Las semaforinas de la clase tres están relacionadas con el desarrollo de las neuronas del hipotálamo encargadas de liberar hormona gonadotropina. Además, contribuyen al desarrollo de los circuitos hipotalámicos relacionados con el equilibrio energético.

Con el objetivo de determinar si alteraciones en la función de las semaforinas de la clase tres podían estar relacionadas con la regulación energética del organismo y con la obesidad como alteración de esta regulación, los investigadores secuenciaron los genes que codifican estas semaforinas y sus correspondientes receptores en 573 personas con obesidad grave. El análisis reveló 40 variantes poco frecuentes en los genes evaluados en los pacientes con obesidad, la mayoría de las cuales alteraban la función proteica. Además, en un análisis más amplio el equipo encontró que la presencia de variantes poco frecuentes estaba enriquecida en pacientes obesos respecto a la población control.

El siguiente paso de los investigadores fue comprobar en diferentes modelos si estos cambios genéticos tenían una repercusión en la homeóstasis energética. En primer lugar, el equipo encontró que eliminar 7 de los genes de la ruta de las semaforinas 3 en pez zebra llevaba a cambios en el crecimiento y en la proporción de tejido graso en los animales. Además, los investigadores encontraron que la eliminación de uno de los receptores de las SEMA3 en neuronas del hipotálamo que regulan el equilibrio energético influye en la comunicación de estas neuronas y lleva a una ganancia de peso en ratones.

Con todos estos resultados los investigadores muestran evidencias de un papel de las semaforinas de tipo 3 en la regulación energética del organismo. “Sabemos que el cerebro y en particular un área conocida como hipotálamo, tiene un papel importante en la regulación del consumo de comida y el azúcar en sangre”, señala Sebastian Bouret, investigador de la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo. “Lo que vemos es que las semaforinas están guiando y dando forma al desarrollo de los circuitos hipotalámicos que en última instancia regulan el consumo de calorías”.

Dada la función de las semaforinas en la maduración de las espinas dendríticas, formación de sinapsis y plasticidad sináptica, los investigadores concluyen que una mayor caracterización de las variantes de estas proteínas sería de gran interés para entender los mecanismos que influyen en la disfunción hipotalámica de diferentes trastornos humanos.

Referencia: van der Klaauw A, et al. Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance. Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.009

Fuente: Wired for obesity. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/chla-wfo011719.php