Los gliomas de bajo grado son un tipo de tumor cerebral que afecta principalmente a niños y jóvenes adultos y se asocian con epilepsia resistente a los fármacos. El tratamiento preferido es la cirugía, pero no siempre es viable a causa de dificultades técnicas. Además, la recaída tumoral no es rara y puede provocar brotes de convulsiones, lo que pone de manifiesto la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para mejorar la calidad de vida de estos jóvenes pacientes.
En un estudio anterior, liderado por Barbara Rivera, se identificaron mutaciones recurrentes altamente oncogénicas en una proporción significativa de glioma de bajo grado, marcando un valioso paso hacia la prevención y tratamiento del tumor. Estas mutaciones propiciaron la expresión anormal de FGFR1, una proteína implicada en la división celular y la diferenciación que puede estimular el crecimiento tumoral. Además, observaron la aparición de mutaciones secundarias y su heredabilidad, lo que aumentaba el riesgo de desarrollar estos tumores. De hecho, estas alteraciones de FGFR1 son responsables de una proporción considerable de todos los casos de glioma, pero los mecanismos precisos detrás de esto no se han descrito adecuadamente. Así, identificar los mecanismos tumorogénicos moleculares vinculados a las mutaciones de FGFR1 y sus combinaciones en un solo tumor podría ayudar a encontrar nuevos enfoques terapéuticos para pacientes con glioma y otros tipos de tumores cerebrales mutados por FGFR1.
Ahora, el laboratorio Rare TumorS, dentro del grupo de cáncer hereditario ICO e IDIBELL, ha aportado más luz sobre estas mutaciones oncogénicas desconcertantes. El equipo, liderado por la Barbara Rivera, comenzó analizando datos genéticos de GENIE, la mayor cohorte tumoral disponible públicamente hasta ahora. Confirmaron que, aunque FGFR1 es un factor que provoca muchos tipos de tumores, la recurrencia de mutaciones secundarias es una característica de los gliomas. Esto subraya la importancia de su estudio en un contexto celular adecuado. A continuación utilizaron enfoques moleculares y celulares avanzados como el etiquetado de proximidad basado en BioID y líneas celulares de tumores cerebrales modificadas con CRISPR para demostrar qué mecanismos moleculares y fenotipos se activan por las mutaciones dadas. Por lo general, descubrieron que, mientras que las mutaciones más recurrentes de FGFR1 conducen a la acumulación de una proteína oncogénica, la combinación de mutaciones en FGFR1 ajusta su actividad hasta un nivel que promueve la formación tumoral tolerada durante el desarrollo cerebral y permite el crecimiento tumoral de bajo grado. Sin embargo, son necesarios esfuerzos futuros para confirmar esta capacidad moduladora para otras combinaciones genéticas de variantes.
A pesar de estar lejos de ser de aplicación clínica, el investigador y primer autor del estudio del IDIBELL, Jacopo Boni, se siente optimista respecto a los resultados: “En conjunto, los hallazgos revelan un mecanismo hasta ahora no reconocido en el que mutaciones coexistentes en el gen FGFR1 cooperan para modelar el comportamiento tumoral. incluyendo fármacos que ataquen las vías de estabilidad o degradación de FGFR1, para mejorar las opciones de tratamiento en niños con tumores cerebrales impulsados por FGFR1."
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