Descifrando la predisposición en el tumor de Wilms bilateral

Los niños con tumor de Wilms bilateral tienen un tumor en cada uno de sus riñones, una condición que sugiere fuertemente una predisposición genética o epigenética subyacente dirigiendo la enfermedad. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han reunido una gran cohorte de muestras de tumores de Wilms bilaterales y han llevado a cabo análisis para evaluar de forma exhaustiva qué factores contribuyen a la predisposición. El trabajo tiene implicaciones para asesorar a las familias de los pacientes, orientar las decisiones de tratamiento y fundamentar el diseño de futuros ensayos clínicos. El estudio se ha publicado en Nature Communications.

La presencia de tumores en ambos órganos complica el tratamiento del tumor de Wilms bilateral. Cuando el tumor de Wilms afecta a un solo riñón, los cirujanos pueden extirpar todo el órgano. Pero en el caso del tumor de Wilms bilateral, extirpar ambos riñones eliminaría la función renal. En su lugar, los pacientes necesitan primero quimioterapia para reducir los tumores todo lo posible, seguida de cirugía con preservación de órganos para extirpar los tumores sin extirpar todo el riñón.

“Vemos a muchos pacientes con tumor de Wilms bilateral aquí en St. Jude con estas cirugías de preservación de órganos para que no se vuelvan dependientes de la diálisis y requieran trasplantes de riñón”, ha señalado Andrew Murphy doctor médico del Departamento de Cirugía de St. Jude y uno de los autores del trabajo. “Esto significa que también teníamos el privilegio único de tener acceso a muestras de tejido de pacientes que nos permitieron realizar esta investigación, para establecer las frecuencias relativas de los diferentes modos de predisposición”.

Los investigadores reunieron una cohorte de muestras de tumores de Wilms bilaterales de pacientes tratados en St. Jude, así como en el estudio AREN18B5-Q del Children’s Oncology Group. Esta cohorte, la mayor registrada de tumor de Wilms bilateral, permitió realizar análisis de exoma completo, genoma completo, secuenciación del ARN y metilación del ADN para desentrañar los factores implicados en la predisposición.

Factores genéticos y epigenéticos determinan la predisposición al tumor de Wilms

Mediante sus análisis, los investigadores determinaron los eventos genómicos predominantes que predisponen a los pacientes a padecer un tumor de Wilms bilateral. Entre ellos figuran variantes de la línea germinal precigótica (hereditarias) detectables en muestras de sangre, en genes como WT1, NYNRIN, TRIM28 y genes relacionados con BRCA.

Los investigadores también identificaron un mecanismo epigenético causante de la predisposición. Descubrieron que la hipermetilación postcigótica (que ocurre en el embrión temprano) en la región 11p15.5 H19/ICR1 predispone a los pacientes a padecer tumor de Wilms bilateral. La metilación del ADN es un proceso biológico fundamental en el que se añaden grupos metilo a los residuos de citosina del ADN. El proceso guía las instrucciones de cómo se regula la expresión génica. En este caso, la hipermetilación anormal en la copia del cromosoma 11p15.5 heredada de la madre provoca un aumento de la expresión génica. En el tumor de Wilms bilateral, este fenómeno (también denominado pérdida de impronta en 11p15.5) conduce a un aumento de la expresión de IGF2, uno de los principales genes implicados previamente en la predisposición.

Los investigadores también hallaron indicios de hipermetilación en 11p15.5 en la sangre de pacientes con tumor de Wilms bilateral, no sólo en el tumor o en el riñón no enfermo. Esta firma de hipermetilación se encontró en niveles más altos que en el tumor de Wilms unilateral o en individuos sanos.

“Al darnos cuenta de que un par de tumores bilaterales del mismo paciente casi no compartían mutaciones somáticas, sospechamos que había varias formas en que los genomas predisponían a los pacientes a desarrollar tumores de Wilms bilaterales, pero es esencial impulsar la investigación para determinar holísticamente su frecuencia e interacción en una cohorte grande”, ha señalado Xiang Chen investigador del Departamento de Biología Computacional del St. Jude Children’s Research Hospital y coautor del trabajo. “Necesitábamos estudiar los factores germinales y postcigóticos mediante la integración de análisis, y ahora hemos caracterizado a fondo el panorama de los eventos predisponentes”.

Un “mosaico” de factores de predisposición

El tumor de Wilms es el cáncer de riñón más frecuente en la infancia, pero sólo el 5-7% de todos los pacientes con tumor de Wilms son diagnosticados de tumor de Wilms bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral se diagnostican a una edad más temprana y suelen presentar lesiones precursoras denominadas restos nefrógenos (agrupaciones de células renales embrionarias indiferenciadas).

Durante décadas, los investigadores sospecharon que el tumor de Wilms bilateral probablemente se producía debido a una convergencia de efectos genómicos pre y postcigóticos: dos (o más) eventos genéticos que juntos forman una variedad de efectos que impulsan la predisposición. El trabajo del equipo de St. Jude respalda el concepto de mosaicismo, según el cual estas anomalías genéticas o epigenéticas predisponentes se encuentran en algunas células del organismo, pero no en todas. Basándose en este nuevo conocimiento, los investigadores ya están explorando formas de incorporar estos hallazgos en el diseño del próximo ensayo clínico de grupo cooperativo para el tumor de Wilms.

“Esperamos que, una vez establecidos estos datos, estos hallazgos se conviertan en biomarcadores prospectivos de respuesta al tratamiento o pronóstico y puedan incluirse en la próxima generación de ensayos clínicos”, ha afirmado Murphy.

Imagen: Carcinoma de células renales. Imagen: cnicholsonpath (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Artículo científico: Murphy, A.J., Cheng, C., Williams, J. et al. Genetic and epigenetic features of bilateral Wilms tumor predisposition in patients from the Children’s Oncology Group AREN18B5-Q. Nat Commun 14, 8006 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-43730-0