Describen un nuevo síndrome dismórfico causado por mutaciones en un mismo gen

Una investigación internacional con participación del CIBERER ha demostrado que mutaciones missense en el aminoácido Pro65 del gen PCGF2 causan un síndrome dismórfico característico asociado con anomalías craneofaciales, neurológicas, cardiovasculares y esqueléticas similares.

En este estudio, publicado en la revista American Journal of Human Genetics, han colaborado investigadoras del grupo que dirige Karen Heath en la U753 CIBERER liderada por Pablo Lapunzina en eI INGEMM-IdiPAZ, y Blanca Gener, jefa del Servicio de Genética y colíder del Grupo Clínico Vinculado al CIBERER del Hospital Universitario Cruces (Barakaldo, Bizkaia).

El gen PCGF2 regula la expresión de diversos genes importantes implicados en los procesos de proliferación celular, diferenciación y embriogénesis. Para este estudio se reclutó a un grupo de 13 pacientes (11 individuos no relacionados y una pareja de gemelos monocigóticos) con mutaciones identificadas en el mismo aminoácido de este gen (Pro65) y con rasgos faciales y síntomas similares (discapacidad intelectual, problemas de alimentación, problemas de crecimiento y una variedad de anomalías cerebrales, cardiovasculares y esqueléticas).

Con el fin de analizar el efecto que tendrían variantes en el aminoácido Pro65, se realizó el modelaje estructural de la proteína. Los resultados sugirieron que sustituciones en el aminoácido Pro65 alteran la conformación tridimensional de la proteína en el bucle localizado en el extremo N-terminal de PCGF2, un lugar crítico para la unión de histonas que podría afectar a un proceso decisivo en la regulación de muchos genes. Además, el modelo de ratón pcgf2-knockout muestra varias similitudes con el fenotipo humano, como trastornos del crecimiento y alteraciones esqueléticas. Con todo ello, se demuestra que mutaciones en PCGF2 pueden tener un efecto dominante negativo sobre la habilidad y eficiencia de la interacción con las histonas y en consecuencia sobre la alteración de diversos procesos biológicos.

Esta investigación ha sido coordinada por Peter Turnpenny (Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Reino Unido) y Andrew Fry (Universidad de Cardiff, Reino Unido).

Artículo de referencia:

Turnpenny PD, Wright MJ, Sloman M, Caswell R, van Essen AJ, Gerkes E, Pfundt Ro, White SM, Shau-Lotan N, Carpenter L, Schaefer GB, Fryer A, Innes AM, Forbes KP, Chung WK, McLaughlin H, Henderson LB, Roberts AE, Heath KE, Paumard-Hernández B, Gener B, the DDD study, Fawcett KA, Gjergja-Juraski R, Pilz DT, Fry AE. “Missense Mutations of the Pro65 Residue of PCGF2 Cause a Recognizable Syndrome Associated with Craniofacial, Neurological, Cardiovascular, and Skeletal Features”. American Journal of Human Genetics. Published:October 18 2018 DOI: j.ajhg.2018.09.012

(*) Explicación de la imagen:

El modelado estructural in silico sugiere que la sustitución de Pro65 interrumpe la interacción de PCGF2 con histonas. Esto proporciona un mecanismo molecular plausible para un efecto dominante negativo.