Descubren cómo la olanzapina afecta a la acumulación de grasas en el hígado

Un equipo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha estudiado la relación entre la administración de olanzapina y la acumulación de lípidos en el hígado, mediada por el hipotálamo. Los resultados, publicados en Redox Biology, sugieren nuevas estrategias terapéuticas para disminuir los efectos secundarios metabólicos en tratamientos psiquiátricos con este fármaco.

La olanzapina es un fármaco de amplio uso clínico como antipsicótico de segunda generación, por su alta eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas con sintomatología psicótica. En contrapartida, su uso está asociado con alteraciones metabólicas severas, como aumento de peso, hiperglucemia, dislipidemia y esteatosis hepática, todas ellas relacionadas con un aumento del riesgo de desarrollar obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

Según explica Ángela Martínez Valverde, jefa del grupo del CIBERDEM en el IIBM y coordinadora del estudio, el trabajo “muestra los efectos de la olanzapina sobre el metabolismo lipídico en el hígado, enfocándose principalmente en estudiar el interactoma hipotálamo-hígado en ratones macho tratados con este fármaco por vía oral o intraperitoneal. La Dra. Martínez Valverde apunta que “se encontró que la olanzapina administrada por vía oral inducía una acumulación de lípidos en el hígado; por el contrario, cuando los ratones se trataban con la misma dosis del fármaco, pero por vía intraperitoneal, no se observaron signos de hepatoesteatosis”.

El trabajo ha sido llevado a cabo por varios equipos del CIBERDEM, en el IIBM y el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (X. Correig/ Plataforma Metabolómica), así como equipos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, la Universidad de Coimbra (Portugal) y la Universidad de Massachusetts (EEUU).

La regulación vía hipotálamo

Los resultados de este estudio muestran que a pesar de que la administración de olanzapina por vía intraperitoneal no aumentó los niveles de lípidos intrahepáticos, a nivel molecular estos ratones presentaron un inesperado aumento de la expresión del programa transcripcional que regula la enzima lipogénica ácido graso sintasa (del inglés fatty acid synthase, FAS). “Este aumento de los niveles de FAS no es debido a un efecto directo de la olanzapina en el hígado, sino que resulta de la comunicación inter-órganos que depende de los niveles del fármaco que llegan al hipotálamo y activan la quinasa JNK1”, explica Vítor Ferreira, primer firmante de la publicación e investigador del IIBM.

Al respecto, gracias a la aplicación de nuevas técnicas de espectrometría de masas de imagen mediante desorción/ionización láser (LDI-MS), realizadas en colaboración con la Plataforma de Metabolómica (IISPV/CIBERDEM/URV), el equipo ha evidenciado que el tratamiento con olanzapina vía intraperitoneal conllevó un moderado estrés oxidativo y una moderada inflamación a nivel central en el hipotálamo en ausencia de daño neuronal. Ángela Martínez Valverde añade que “mediante el uso de modelos celulares y animales, hemos demostrado que dichos efectos en el hipotálamo resultaron en un aumento de la expresión de genes lipogénicos en el hígado a través del nervio vago”.

Diferentes vías, diferentes resultados

Otro hallazgo relevante es que en los ratones que recibieron olanzapina por vía intraperitoneal se produce un reajuste metabólico en el hígado que contrarresta el déficit energético debido a la activación de FAS y la subsecuente síntesis de ácidos grasos, controlada por señales centrales,frenando así la aparición de hepatoesteatosis. En cambio, los ratones tratados con olanzapina por vía oral no presentaron estos cambios moleculares, sugiriendo que la esteatosis observada es una consecuencia de la hiperfagia asociada al tratamiento. “Estos resultados inesperados sugieren un efecto diferencial dependiente de la vía de administración de la olanzapina, asociado a los diferentes niveles del fármaco alcanzados en el hipotálamo, siendo más elevados tras el tratamiento por vía intraperitoneal”, explica Patricia Rada, investigadora del CIBERDEM en el equipo de la Dra. Martínez Valverde en el IIBM.

Por otra parte, se han explorado los efectos de la olanzapina en ratones deficientes en la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), un modelo preclínico protegido frente a obesidad. Las autoras destacan el beneficio adicional de la inhibición de PTP1B frente al estrés oxidativo e inflamación inducidos en el hipotálamo por el tratamiento intraperitoneal con olanzapina, previniéndose así la reprogramación metabólica del hígado que conduce al aumento de FAS observado en los ratones de genotipo salvaje.

En conjunto, los resultados muestran la protección otorgada por dicha deficiencia de PTP1B frente al aumento de peso y la esteatosis hepática surgidos por tratamiento oral, por un lado, o frente al moderado estrés oxidativo y neuroinflamación en el hipotálamo asociados al tratamiento vía intraperitoneal. Según las investigadoras, “ello apunta a que inhibir PTP1B podría ser una estrategia terapéutica para prevenir las comorbilidades metabólicas en pacientes en tratamiento con olanzapina”.

Artículo de referencia:

Vítor Ferreira, Cintia Folgueira, María García-Altares, Maria Guillén, Mónica Ruíz-Rosario, Giada DiNunzio, Irma García-Martinez, Rosa Alen, Christoph Bookmeyer, John G. Jones, Juan C. Cigudosa, Pilar López-Larrubia, Xavier Correig-Blanchar, Roger J. Davis, Guadalupe Sabio, Patricia Rada and Ángela M. Valverde. “Hypothalamic JNK1-hepatic Fatty Acid Synthase axis mediates a metabolic rewiring that prevents hepatic steatosis in male mice treated with olanzapine via intraperitoneal: additional effects of PTP1B inhibition”. Redox Biol. 2023 May 15;63:102741. DOI: 10.1016/j.redox.2023.102741 Online ahead of print. PMID: 37230004