El estrés replicativo es un fenómeno que se produce cuando el ADN se está duplicando de forma alterada. Asimismo, es una característica inherente de las células del cáncer, que se dividen de manera acelerada.
Una investigación del Cima Universidad de Navarra ha descubierto que un ácido ribonucleico que no contiene información para producir proteínas (ARN largo no codificante) desempeña un rol crucial a la hora de señalizar y reparar errores en la replicación del ADN durante la división celular. Este hallazgo puede llevar a desarrollar nuevas terapias antitumorales.
Los científicos han identificado un ARN, al que han denominado lncREST (long non-coding RNA REplication STress), y han desvelado su papel en la activación de una respuesta efectiva al estrés inducido por la rápida división celular. “LncREST se localiza en la cromatina (la estructura en la que se organiza el ADN en la célula). Su función principal es facilitar que las proteínas clave en el proceso de la replicación y reparación del daño al ADN se localicen donde son requeridas. De hecho, se ha constatado que la ausencia de lncREST conduce a una mala señalización del estrés llevando a la acumulación de defectos graves en el ADN y, en última instancia, a la muerte de las células”, explica la Dra. Luisa Statello, primera autora de la investigación.
“Hemos descubierto que lncREST -controlado por el supresor tumoral p53- actúa como un sensor funcional para asegurar que las proteínas necesarias lleguen al lugar correcto en el momento oportuno, y que no se produzcan fallos en la replicación del genoma”, expone la Dra. Maite Huarte, directora del estudio e investigadora principal del Grupo de ARN No Codificante y Genoma del Cáncer en el Cima Universidad de Navarra.
El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, no sólo ha revelado a IncREST como un componente crítico de la respuesta al estrés, sino que, además, podría ser efectivo como diana terapéutica en la lucha contra los distintos tipos de cáncer. “Este descubrimiento supone un paso importante que nos ayuda a entender mejor cómo nuestras células manejan el estrés durante su división. Además, se podría abrir una nueva vía a estudios que sirvan para desarrollar nuevas terapias contra las células cancerosas, o mejorar las existentes, empleando lncREST como diana terapéutica”, argumenta la Dra. Statello.
Las investigadoras, que han llevado a cabo el estudio en células de cáncer colorrectal y en modelos de tumores en ratones, también destacan el escenario prometedor que puede resultar de aplicar conjuntamente inhibidores ya conocidos e inhibidores de lncREST para obtener un mayor efecto terapéutico. “A raíz de lo descubierto puede surgir una terapia combinada para usar menos cantidad de medicamentos y reducir la toxicidad en el paciente. Al emplear dos inhibidores simultáneamente se reducen las posibilidades de aparición de resistencias al tratamiento en las células tumorales”, sugiere la Dra. Huarte.
Método nuevo de última generación
En este estudio, las doctoras del Cima han reformulado una tecnología ya existente para poder detectar moléculas de ARN en el proceso de replicación. “Hemos desarrollado una metodología denominada iROND, que permite identificar ARNs que se localizan específicamente en los sitios donde el ADN se está replicando. Y es ahí cuando hemos detectado que lncREST está asociado a los lugares de replicación en condiciones de estrés”, revela la Dra. Statello.
Esta investigación se ha llevado a cabo por un equipo de científicos que ha contado con la financiación pública y privada de la fundación Worldwide Cancer Research, la Agencia Estatal de Investigación, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, del Consejo de Investigación Europeo (ERC) y la beca europea Marie Skłodowska Curie.
Referencia bibliográfica: Statello, L., Fernandez-Justel, J.M., González, J. et al. The chromatin-associated lncREST ensures effective replication stress response by promoting the assembly of fork signaling factors. Nat Commun 15, 978 (2024).
Imagen: Alessía Ranieri, Enrique Goñi, Maite Huarte, Marta Montes, Luisa Statello, José Miguel Fernández y Sandra Jovanna González, del Cima Universidad de Navarra
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