Un año más, un gran número de investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) participarán en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), que tendrá lugar en Chicago del 3 al 7 de junio. Entre los numerosos pósters y presentaciones aceptados en este congreso, que reúne a más de 30.000 oncólogos y es el congreso internacional de referencia en oncología clínica, destacan dos trabajos en el campo del cáncer colorrectal: un ensayo clínico de fase II sobre nuevas terapias en pacientes con cáncer colorrectal del tipo BRAF mutado, cuyos resultados presentará el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron; y el trabajo del Dr. Rodrigo DienstmannClonality patterns of driver mutations (mut) to reveal spatial-temporal genomic heterogeneity in colorectal cancer (CRC).
El trabajo del Dr.Dienstmann, investigador principal del grupoOncology Data Science(ODysSey), se ha centrado en el estudio de las mutaciones de genes clave para el desarrollo del cáncer colorrectal. El estudio de mutaciones es fundamental para entender la biología de los tumores, su evolución, la supervivencia de los pacientes y la respuesta a los tratamientos dirigidos. En este sentido, este trabajo es un buen ejemplo de la investigación translacional que se lleva a cabo en el VHIO, pues los datos del mismo son fruto de una estrecha colaboración con el Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO. Lo novedoso de este trabajo es que estudia las alteraciones en los genes no como si se tratara de un “blanco o negro” (genes mutados o no mutados), sino que estima qué proporción de células del tumor tienen una mutación determinada, para conocer así la heterogeneidad del tumor. Sobre todo, el objetivo es establecer si la pluralidad de las mutaciones en un tumor determina el pronóstico del paciente o la respuesta a las terapias dirigidas a células con mutaciones en el gen BRAF.
El Dr. Dienstmann y su equipo, tras estudiar más de 700 muestras de pacientes tratados en proyectos de investigación en el VHIO de 2010 a 2015, han encontrado que existen tumores en los que todas las células presentan la mutación –los llamados clonales– y otros en los que no todas las células tienen esta mutación –son los tumores heterogéneos o con alteraciones subclonales. Este equipo del VHIO liderado por el Dr. Dienstmann ha sido el primero en estudiar la relevancia clínica de la clonalidad de las mutaciones en los tumores colorrectales. Los tumores en los que esta heterogeneidad subclonal es más prevalente son aquellos con mutaciones en los genes BRAF y PI3K (PIK3CA), mientras que los tumores con alteraciones en los genes KRAS y NRAS suelen ser homogéneos y clonales. Además, los científicos han descubierto que existe una mayor heterogeneidad molecular en las metástasis de cáncer colorrectal que en los tumores primarios, lo cual refleja cambios evolutivos que favorecen el desarrollo de metástasis o la selección de clones resistentes a las terapias estándares.
La importancia de este estudio, y que motiva que haya sido seleccionado para una presentación oral en este prestigioso congreso, radica en que ha estudiado de manera integral las mutaciones implicadas en el desarrollo del cáncer colorrectal en una gran cantidad de muestras de pacientes que forman parte de un amplio programa de cribado molecular, realizado de manera rutinaria en el VHIO.
“Para valorar si la clonalidad es importante observamos la supervivencia de los pacientes. Hemos visto que la presencia de una mutación, tanto clonal como subclonal, tiene impacto en la supervivencia de los pacientes”, aclara el Dr. Dienstmann. “También observamos si tener mutaciones clonales aumenta la duración del beneficio con terapias dirigidas a esta mutación y hemos visto que la proporción de células mutadas en el tumor no incide en la posibilidad de respuesta a los tratamientos personalizados”.
Los resultados resaltan la importancia del uso de técnicas muy sensibles de secuenciación, ya que “aunque el tumor tenga una proporción pequeña de células con mutaciones en un gen clave, esto puede tener un impacto fuerte en su biología”, concluye Dienstmann.
El estudio del Dr. Dienstmann incluye en su análisis los resultados moleculares de las muestras de los pacientes incluidos en el otro estudio, liderado por el Dr. Josep Tabernero, y también presentado en el congreso ASCO. El Dr. Tabernero presentará los resultados de un ensayo clínico de fase II en el que han participado múltiples centros internacionales, así como Array BioPharma y que investiga las terapias con inhibidores de BRAF (encorafenib), EGFR (cetuximab) y PI3K (alpelisib) para pacientes con cáncer colorrectal de tipo BRAFmutado en estadio avanzado.
El Dr. Tabernero y colaboradores del trabajo han estudiado la efectividad y seguridad de los tratamientos administrados de dos formas: en régimen triple –combinación de encorafenib, cetuximab y alpelisib– o en régimen doble –con encorafenib y cetuximab. Los resultados de ambas combinaciones del tratamiento muestran una actividad clínica muy prometedora en pacientes con cáncer colorrectal BRAFmutado, que sin estas terapias dirigidas suelen tener un pronóstico muy desfavorable, como ha observado también el estudio del Dr. Dienstmann.
“La mutación BRAF conlleva un mal pronóstico para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado y difícilmente responde a la terapia de primera línea", expone el Dr. Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d'Hebron y director del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO). “En el ensayo de fase II, ambos regímenes de tratamiento mostraron una mejoría sustancial en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global, de modo que los pacientes con este cáncer de difícil tratamiento pueden beneficiarse de la combinación de los regímenes basados en el encorafenib”.
La interrelación entre el trabajo del Dr. Dienstmann y el del Dr. Tabernero es un claro ejemplo de la investigación translacional que se realiza en el VHIO y de los beneficios que conlleva un programa de cribado molecular, tanto para entender la biología y evolución de los tumores, como para identificar pacientes candidatos a recibir terapias personalizadas.
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