La secuenciación de ADN representa una herramienta esencial para la oncología de precisión. Permite identificar mutaciones en las células tumorales que facilitan el diagnóstico y tratamiento de los pacientes de cáncer, así como detectar variantes germinales que aumentan el riesgo de una persona a desarrollar cáncer.
Para la síntesis de proteínas, el ADN debe ser transcrito a ARN y procesado a ARN mensajero. Variantes en el ADN pueden afectar a este procesado y derivar en proteínas anómalas, por lo que analizar el ARN, situado a un nivel más cercano a las proteínas, puede proporcionar información complementaria al ADN, relevante también a nivel funcional.
Estudios previos han demostrado que la secuenciación de ARN mejora la tasa de diagnóstico de enfermedades mendelianas. Permite una mejor identificación de qué variantes son patogénicas, posiblemente patogénicas, no patogénicas o de significado incierto (aquellas cuyo impacto funcional sobre la salud se desconoce). Esta mejora también se observa en el diagnóstico de los síndromes hereditarios de cáncer, según indica un reciente estudio publicado en JAMA Oncology,
La cuestión planteada por los investigadores de la Universidad de California Irvine y la empresa Ambry Genetics fue en qué medida considerar el ARN en las pruebas genéticas de la línea germinal puede mejorar la precisión y la sensibilidad clínica en comparación con la secuenciación del ADN como prueba individual.
Para resolver esta cuestión los investigadores realizaron análisis de ADN y de ARN en paralelo a todas las personas a las que se solicitó una prueba de cáncer hereditario (en paneles de genes) en el laboratorio diagnóstico de Ambry Genetics, entre marzo de 2019 y abril de 2020.
En un total de 43 524 personas, entre las que había un 65% con historia de cáncer, el equipo analizó el impacto de la secuenciación de ARN en la clasificación de variantes y el impacto potencial en el manejo clínico.
Los resultados del trabajo indican que la secuenciación de ARN aumentó el rendimiento diagnóstico: redujo el número de variantes de significado incierto, (aquellas cuyo impacto funcional se desconoce) y proporcionó información accionable para una proporción de personas.
Concretamente, los investigadores reportaron que la información derivada del análisis de ARN hizo posible la clasificación de un 17.1% de las variantes patogénicas. En paralelo el ARN permitió clasificar como benignas un 71.1% de las variantes en el procesado del ARN que se consideraban de significado incierto. En ambos casos, el análisis de ARN mejoró la precisión del análisis de cáncer hereditario ya que de otra forma estas variantes habrían sido clasificadas como de significado incierto.
“Observamos que las variantes de procesado patógenas no eran infrecuentes, lo que indica una utilidad clínica para la secuenciación del ARN. Encontramos que la secuenciación de ARN identificó variantes patogénicas previamente no detectadas, resolvió resultados inconclusos y reforzó la confianza en clasificaciones previas clínicamente accionables hechas con evidencias más limitadas, modificando clasificaciones de posiblemente patogénicas a patogénicas”, señalan los investigadores en el estudio.
Un resultado adicional del estudio fue el hecho de que la secuenciación del ARN fue especialmente útil en los grupos poblacionales con menor presencia en la población. Este resultado puede derivar de una menor representación de estas poblaciones en los estudios genómicos de los que se alimentan las bases de datos.
Al favorecer la clasificación de pacientes, el diagnóstico molecular mejora la identificación de aquellos que pueden beneficiarse de terapias de precisión. Es una de las principales estrategias de la medicina personalizada.
Los resultados del estudio indican que el análisis de ARN permite obtener diagnósticos más precisos al favorecer una mejor interpretación de las variantes genéticas identificadas en el ADN. Al tratarse de variantes germinales, los resultados contribuyen especialmente al diagnóstico y tratamiento de los síndromes hereditarios de cáncer.
“La integración de la secuenciación de ADN con ARN en la evaluación de la predisposición al cáncer de línea germinal es el nuevo estándar de oro para las pruebas genéticas”, ha resaltado Rachid Karam, M.D., Ph.D., vicepresidente de Investigación y Desarrollo de Ambry Genetics e investigador principal del estudio. “Hemos sido testigos de una notable mejora en la precisión diagnóstica y una reducción sustancial de los resultados no concluyentes. Los pacientes se benefician de tener acceso a las pruebas genéticas más completas posibles, como lo demuestran los miles de individuos impactados por las pruebas de ARN sólo en nuestra cohorte de laboratorio.”
Artículo científico: Horton C, et al. Diagnostic Outcomes of Concurrent DNA and RNA Sequencing in Individuals Undergoing Hereditary Cancer Testing. JAMA Oncol. 2023 Nov 4:e235586. doi: http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.5586
Fuente: Ambry Genetics Unveils at ASHG New Insights on the Use of Multiomic Testing in 43,000 Patient Study. https://www.ambrygen.com/company/press-release/147/ambry-genetics-unveils-new-insights-ashg
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: Variantes en el ADN pueden afectar al procesado de ARN y derivar en proteínas anómalas. Getty Images vía Canva.
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