Los grupos de investigación en Terapia Génica y Celular y el de Diagnóstico y Terapia Molecular - también vinculado al Banco de Sangre y Tejidos (BST) - del VHIR, han conseguido modelizar por primera vez la hemofilia B utilizando la tecnología de las células madre con pluripotencia inducida (iPSCs). De este modo, han aclarado algunos detalles de esta enfermedad que afectó a un elevado número de descendientes de la reina Victoria de Inglaterra, y que por este motivo también se ha llamado Enfermedad Real, y que sufrieron las familias reales europeas hasta la mitad de siglo XX.
Los detalles de la enfermedad eran un absoluto misterio hasta hace pocos años dado que el último descendiente afectado, el Príncipe Waldemar de Prusia, murió en 1945 a los 56 años, y se desconocía si se trataba de una hemofilia A o B, ni su gravedad. De hecho, siempre ha sido un motivo de debate por los historiadores si la relativamente alta longevidad de los afectados era debida a las mejores condiciones de vida de la realeza en una época en que no había ningún tratamiento efectivo, o si se trataba de una hemofilia moderada. En estudios previos realizados en Rusia, a partir del ADN extraído de los huesos de los miembros de la familia Romanov, los últimos zares fusilados en 1918, se logró identificar la mutación que originaba la forma de hemofilia que afectaba las casas reales.
En concreto, la mutación se encontró en el gen del factor IX (FIX) de la coagulación y consistía en el cambio de un nucleótido -una única letra de la secuencia del ADN- en una región no codificante, y se predecía que la enfermedad sería grave porque alteraba completamente el patrón de empalme en el proceso de eliminación de los fragmentos no codificantes (intrones) cuando se forma el ARN maduro.
Ahora, el equipo del VHIR coordinado por el Dr. Jordi Barquinero, junto con un grupo del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) y otros dos grupos de Francia e Italia, ha sido capaz de crear un modelo celular fisiológico de la Enfermedad Real que ha permitido estudiar la expresión del gen del FIX a nivel del ARN. Los investigadores trabajaban con pacientes hemofílicos con mutaciones que solo se podían estudiar al ARN (como las que afectan al splicing) y encontraron que uno de ellos tenía la misma mutación que las familias reales sin estar emparentado. "Para el estudio se partió de una pequeña biopsia de piel tanto del paciente como de su madre (portadora de la mutación) ya partir de ahí se generaron las iPSCs que se diferenciaron en hepatocitos (células del hígado) para poder analizar el ARN del FIX, dado que es este tipo de tejido lo que produce el FIX de manera fisiológica", explica el Dr. Jordi Barquinero.
El estudio confirmó la predicción de que "la mutación alteraba el splicing y se demostró que el ARN mutado es degradado por un mecanismo celular de degradación de ARNs mutados, lo que lo hace muy difícil de detectar", destaca el Dr. Francisco Vidal, responsable del grupo del Diagnóstico y Terapia Molecular. "Hemos puesto de manifiesto la enorme capacidad de la tecnología basada en reprogramación para crear modelos de enfermedad humana", apunta el Prof. Angel Raya, responsable del grupo del CMRB.
Por otra parte, la publicación también ha aportado pistas que podrían ayudar a explicar la aparente discrepancia entre la severidad de la enfermedad y la longevidad observada en algunos miembros afectados de las familias reales, en demostrar que a pesar de la presencia de la mutación, en las células del hígado se genera una pequeña proporción de ARN mensajero del FIX absolutamente normal. En este tipo de mutaciones se ha descrito que la maquinaria celular del splicing puede funcionar de forma muy diferente en diferentes personas, por lo que una misma mutación puede resultar en una enfermedad más o menos grave, lo que también sería aplicable los afectados de la Enfermedad Real.
La hemofilia B es un trastorno hereditario de la coagulación de la sangre provocado por la deficiencia de una proteína llamada factor IX (FIX). La severidad de los síntomas es variable y normalmente las formas más graves se detectan en los primeros meses de vida. El sangrado es la característica más importante de este trastorno. El tratamiento actual consiste en la infusión periódica de factor IX recombinante.
La enfermedad se origina por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X que es donde se localiza el gen del FIX. Por tanto, solo afecta a los hombres, aunque las mujeres pueden ser portadoras y transmitirla a los hijos.
La hemofilia B es 5 veces más rara que la A, que es debida a un defecto en el gen del factor VIII, y esto está relacionado con el tamaño de este, que es 5 veces más largo que el del FIX. Los últimos ensayos de terapia génica basados en el uso de vectores adeno-asociados dirigidos a hígado están dando resultados muy positivos en las dos formas de hemofilia.
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