Encuentran las claves de la sensibilidad a los fármacos que modifican el genoma en enfermedades malignas de la sangre

Un reciente estudio liderado por el Dr. Manel Esteller, director del Instituto Josep Carreras, muestra cómo el mapa de la metilación del ADN en un tipo de cáncer de la sangre común, el síndrome mielodisplásico, predice si el paciente responderá al tratamiento. Este tipo de cáncer puede progresar a leucemia mieloblástica aguda, una enfermedad aún más grave. El descubrimiento podría ayudar a detectar de forma precoz las personas que tendrían resistencias a los fármacos desmetilantes y empezar a diseñar o administrar tratamientos alternativos.

Existen muchos genes anticáncer que en los tumores humanos dejan de estar activos, lo que les impide llevar a cabo su función protectora contra la transformación de las células. Uno de los principales mecanismos que usa la célula cancerosa para silenciar estos genes “buenos” es añadir una modificación química llamada metilación, la cual provoca la pérdida de expresión del gen. Como se trata de una adición de un simple grupo “metilo”, se han diseñado fármacos que borran esta señal y se ha aprobado su uso en cáncer. La principal aplicación de estos medicamentos hipometilantes ha sido en las enfermedades malignas de la sangre, como las leucemias.

Un artículo liderado por el Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), profesor de investigación ICREA y catedrático de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, publicado en la revista British Journal of Haematology, muestra cómo el mapa de la metilación del ADN en una leucemia común predice si el paciente responderá al tratamiento. En el estudio han colaborado también los grupos de los Dres. Lurdes Zamora, Blanca Xicoy y Francesc Solé del Instituto Josep Carreras, así como investigadores del Hospital Vall d’Hebron y la Universidad de Bolonia.

“Nuestra investigación ha analizado cerca de 1 millón de señales de metilación del genoma en pacientes afectados por un cáncer de la sangre denominado síndrome mielodisplásico y que han sido tratados con el fármaco desmetilante. Hemos encontrado una “huella dactilar” epigenética que se asocia a una buena respuesta clínica a estos medicamentos, lo que puede ayudar a detectar de forma precoz las personas que tendrían resistencias y empezar a diseñar o administrar tratamientos alternativos en las mismas”, comenta el Dr. Esteller sobre el artículo publicado en la revista oficial de la Sociedad Británica de Hematología.

El Dr. Esteller explica que detectaron patrones generales ligados a la eficacia del fármaco hipometilante, pero también genes sueltos, lo que podría facilitar el desarrollo de biomarcadores rápidos y relativamente baratos para seleccionar los pacientes respondedores y preparar estrategias de rescate para el resto. El investigador añade: “los genes que hemos encontrado nos dan pistas de los mecanismos implicados en la sensibilidad a estos agentes hipometilantes. Algunos de ellos son genes supresores tumorales que ahora se “despiertan” para inhibir la proliferación de los tumores, como era de esperar. En otros casos, sin embargo, lo que seguramente hace la reactivación de genes por el fármaco es producir proteínas (antígenos) y otras moléculas que alertan a nuestro sistema inmune para que luche contra la enfermedad. Son datos que apoyan aún más el uso de la inmunoterapia contra el cáncer, que seguramente funcionará aún mejor combinada con el uso de fármacos epigenéticos, como los medicamentos desmetilantes incluidos en nuestro estudio”.

Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras

Imagen: Investigadores del Instituto Josep Carreras que han participado en el estudio que identifica las claves de la sensibilidad a fármacos desmetilantes. Imagen: Instituto Josep Carreras.

Artículo de referencia: Noguera-Castells A, Campillo-Marcos I, Davalos V,1 García-Prieto CA, Valcarcel D, Molero A, Palomo L, Gattermann N, Wulfert M, Chaparro-González L, Solé M, Cabezón M, Jiménez-Lorenzo MJ, Xicoy B, Zamora L, De Stefano A, Casalin I, Finelli C, Follo MY, and Esteller M. DNA Methylation Profiling of Myelodysplastic Syndromes and Clinical Response to Azacitidine: a Multicenter Retrospective Study. British Journal of Haematology. 2024. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/bjh.1939