Entrevista a Bruno Sangro, coordinador del Programa de Investigación en Oncología Hepática y Digestiva del CIBEREHD

En conjunto, la mortalidad por cáncer hepático y gastrointestinal debe considerase como la causa más frecuente de muerte en la población adulta. Por ello, la potenciación de planes de investigación relacionados con estos tipos de cáncer resulta prioritaria. Esta es la razón de ser del Programa de Investigación en Oncología Hepática y Digestiva, que coordina Bruno Sangro.

-Usted coordina el Programa de Investigación en Oncología Hepática y Digestiva, ¿cuáles son las áreas de investigación prioritarias en el marco de este programa?

-Son cinco las áreas de investigación prioritaria en este programa, todas ellas orientadas a mejorar la forma en que tratamos los pacientes con cáncer hepático y digestivo: la optimización de las estrategias de prevención del cáncer colorrectal, la mejora de los procesos y procedimientos diagnósticos en oncología hepato-bilio-pancreática, el estudio profundo de la carcinogénesis hepática y digestiva con identificación de nuevas dianas terapéuticas, el desarrollo clínico de nuevos tratamientos y estrategias terapéuticas en los diferentes tipos de tumores, y la elaboración, mejora y validación de herramientas de predicción pronóstica y de respuesta terapéutica.

-¿Cuáles son las principales aportaciones en este campo de los investigadores del CIBEREHD?

-Las aportaciones han sido muchas e importantes a lo largo de los años. En el campo de los tumores hepáticos van desde el estudio de los mecanismos celulares y moleculares de la hepatocarcinogénesisy la colangiocarcinogénesis, la creación de una clasificación molecular del hepatocarcinoma y el colangiocarcinoma o la identificación de dianas terapéuticas importantes en ambos tumores, hasta la definición de criterios de imagen para el diagnóstico no invasivo pero preciso del cáncer de hígado, el liderazgo en estudios de confirmación del beneficio terapéutico de las terapias intraarteriales como quimioembolización y radioembolización, y el desarrollo de terapias sistémicas con agentes dianizados. En los tumores del tubo digestivo, las aportaciones no han sido menores y comprenden la caracterización de los mecanismos patogénicos de los tumores gastrointestinales y pancreáticos, la identificación las mejores estrategias de identificación y cribado de las formas hereditarias y familiares de cáncer colorrectal o el perfeccionamiento de los procedimientos de endoscopia diagnóstica y terapéutica.

-¿Cuál es la prevalencia en España de las distintas formas de cáncer gastrointestinal y hepático?

-Globalmente, el cáncer es la primera causa de muerte en hombres y la segunda en mujeres y el cáncer de origen digestivo es el responsable de la mayoría de muertes relacionadas con cáncer en la población adulta. El cáncer colorrectal es, de todos los tipos, el tumor más frecuente en incidencia y el segundo en mortalidad de forma que afecta aproximadamente al 5% de la población. Por su parte, el cáncer hepático es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial y España es una zona de prevalencia intermedia para el hepatocarcinoma, que es el evento terminal más frecuente en los pacientes con cirrosis de cualquier etiología. Aunque no se dispone de datos nacionales fiables, la incidencia de colangiocarcinoma está en aumento.

-¿Se ha conseguido reducir la mortalidad asociada en los últimos años?

-La mortalidad asociada varía mucho según el tipo de tumor. Es muy elevada en el cáncer pancreático, donde apenas se han producido cambios en las últimas décadas, y menor en el cáncer colorrectal, donde el establecimiento de programas eficaces de cribado se traduce en una mayor detección de tumores en etapas en las que se puede curar.

-¿Cuánto se ha avanzado en el conocimiento de los marcadores de riesgo (tanto genéticos como ambientales) asociados a estos cánceres y cuál está siendo la contribución del CIBEREHD?

-Los investigadores del CIBEREHD han contribuido a establecer el riesgo que la infección por el virus C de la hepatitis supone para el desarrollo de hepatocarcinoma y trabajan muy activamente en la caracterización genómica de los casos de cáncer colorrectal familiar y hereditario. En este sentido, es importante el trabajo que se está realizando en el descubrimiento de nuevos biomarcadores, incluyendo moléculas como los miRNA, para predecir la aparición de cáncer en diversas condiciones pre-malignas como la cirrosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colangitis esclerosante primaria o el esófago de Barrett.

-¿Cuál está siendo la contribución del CIBEREHD a las innovaciones diagnósticas en estos cánceres?

-Quizá la contribución más importante haya sido la identificación de criterios no invasivos para el diagnóstico del hepatocarcinoma. Este tumor aparece, en la inmensa mayoría de los casos, sobre una cirrosis pre-existente, conocida o no. Esto hace que los riesgos de una biopsia confirmatoria del diagnóstico sean mayores que en tumores de otras localizaciones. En el diagnóstico del cáncer colorrectal se está contribuyendo también a mejorar los procedimientos endoscópicos, haciéndolos más eficaces y seguros.

-¿Y en lo relativo al conocimiento de los mecanismos oncogénicos en estos tipos de cáncer?

En este campo las contribuciones del CIBEREHD han sido amplias. Algunos grupos han hecho un excelente trabajo en la identificación de mecanismos patogénicos en todos los tumores de nuestro área de conocimiento, lo cual ha contribuido a sugerir nuevas dianas terapéuticas para el hepatocarcinoma y el colangiocarcinoma como el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1, la anfiregulina o el factor de crecimiento de fibroblastos tipo 19. Desde el CIBEREHD se ha propuesto una clasificación molécular del hepatocarcinoma y se está trabajando en una propuesta en colangiocarcinoma. Además, hay grupos que han hecho aportaciones relevantes al conocimiento de los mecanismos de quimiorresistencia en cáncer hepático y gastrointestinal, como las proteínas ABC o el receptor nuclear FXR. Igualmente existe una necesidad relevante de identificar nuevas dianas terapéuticas o explorar estrategias de vectorización de fármacos citostáticos y métodos de quimiosensibilización en múltiples tumores, como el HCC, el colangiocarcinoma (CC), el cáncer de páncreas o el cáncer gástrico, en el que las terapias sistémicas disponibles son escasas y de resultados pocos satisfactorios. En este sentido, es muy importante contar con marcadores y criterios de evaluación de la respuesta tumoral que permitan predecir o detectar precozmente la respuesta del cáncer a tratamientos sistémicos con el fin de evitar el precio que en coste económico y deterioro de la calidad de vida supone tratar a pacientes que no obtienen beneficio del tratamiento. Y para que esta investigación se desarrolle con éxito, es importante potenciar el uso de los modelos preclínicos que posibiliten una adecuada investigación traslacional en el ámbito del ensayo de nuevos fármacos y en el estudio de sus mecanismos de acción.

-Para el cáncer hepático, están estudiando distintas opciones centradas en la inmunoterapia, ¿qué resultados están obteniendo?

-Aún es pronto para medir la magnitud del impacto que la inmunoterapia puede tener en el tratamiento del hepatocarcinoma, pero desde el CIBEREHD se han sentado las bases para desarrollar este tipo de tratamientos que han cambiado definitivamente la forma de tratar tumores de muy mal pronóstico como el melanoma metastásico o el cáncer de pulmón no microcítico. Hasta la fecha sabemos que la utilización de inhibidores de checkpoint inmunológicos es capaz de inducir respuestas tumorales duraderas, incluso completas, y que los datos de supervivencia son alentadores.

-Dentro de este programa, los investigadores del CIBEREHD coordinan estudios internacionales para evaluar las estrategias de tratamiento de cáncer hepático en fase avanzada, ¿qué aportaciones han hecho?

Desde el CIBEREHD se lideró el desarrollo de Sorafenib, la única molécula con eficacia probada para el tratamiento sistémico de esta enfermedad. Ahora, se ha demostrado también que otra molécula, Regorafenib, es capaz de prolongar la supervivencia de los pacientes que toleran Sorafenib pero progresan a su efecto. Este hallazgo va a cambiar la forma en que tratamos esta enfermedad.

-Han comparado para este tipo de cáncer la eficacia de radioembolización y quimioembolización, ¿qué resultados han obtenido de este ensayo clínico?

Hasta la fecha, los ensayos realizados desde el CIBEREHD han sido ensayos piloto con un número reducido de pacientes, que nos han confirmado que los efectos son tan parejos que serán necesarios ensayos con más de mil pacientes para poder probar la similitud con potencia estadística. Además, hemos puesto en marcha ensayos colaborativos que nos permitirán pronto saber si la combinación de radioembolización y Sorafenib es mejor que el tratamiento sistémico solo para el tratamiento de los pacientes con tumores más avanzados.

-Tanto en lo relativo al cáncer de colorrectal como al cáncer hepático, ¿podremos avanzar hacia estrategias centradas en la prevención y la detección precoz que resulten efectivas?

-Este es uno de nuestros mayores anhelos. La prevención es relativamente sencilla en el hepatocarcinoma, donde los principales factores de riesgo (infección por los virus que producen hepatitis crónica) pueden evitarse mediante vacunación (en el caso de la hepatitis B) o tratarse eficazmente (hepatitis B y C). Más difícil resulta la prevención en el caso del cáncer colorrectal, donde la contribución de la dieta o de algunos fármacos como la aspirina es más difícil de implementar y su papel no es tan inequívoco. Por todo ello, es fundamental el desarrollo y evaluación de nuevos biomarcadores no invasivos que permitan incrementar la participación en los programas de cribado y vigilancia, aumentar el rendimiento diagnóstico en relación con las estrategias actualmente empleadas y disminuir las potenciales complicaciones derivadas de las mismas.

-En cuanto al cáncer de páncreas, parece que la efectividad de las terapias no avanza al mismo ritmo que en otros tipos de cáncer, ¿a qué se debe que no haya podido atajarse su mal pronóstico?

El cáncer de páncreas es el más difícil de los tumores digestivos por su capacidad para invadir localmente y metastatizar incluso en etapas aparentemente muy precoces, y por su universal resistencia al tratamiento sistémico, cuyo impacto en la supervivencia es muy escaso. Precisamente porque se conocen mal los mecanismos de este comportamiento agresivo es por lo que consituye una de las líneas de trabajo de varios grupos del CIBEREHD.