El síndrome de Netherton es una enfermedad monogénica rara de la piel caracterizada por un fenotipo ictiosiforme en ocasiones letal. Un equipo de investigadores coordinado por Fernando Larcher y Marta Carretero desde la U714 CIBERER liderada por Marcela del Río en el CIEMAT, UC3M e IIS-FJD ha desarrollado un modelo de esta enfermedad con el uso de células de piel provenientes de donantes sanos a las que se ha eliminado selectivamente el gen responsable de esta patología, SPINK5, mediante el uso de la tecnología CRISPR/Cas9.
El éxito obtenido con esta metodología abre las puertas a modelizar otras enfermedades monogénicas raras de piel o genodermatosis previamente inexploradas a nivel experimental.
Este tipo de abordaje resulta de una gran utilidad ya que la evaluación de tratamientos efectivos para enfermedades raras depende en gran medida del empleo de modelos fidedignos in vitro e in vivo para esas patologías. Además, existe una significativa dificultad práctica y/o ética a la hora de obtener biopsias de individuos que padecen genodermatosis para la investigación y evaluación de nuevos abordajes terapéuticos.
Hasta ahora la obtención de estos modelos knockout, en los que el gen está inactivado, se hacía casi exclusivamente en líneas celulares que expresaban de manera constitutiva la proteína Cas9 y no se había llevado a cabo en queratinocitos humanos primarios para modelizar genodermatosis. Los queratinocitos son las células predominantes de la epidermis.
En este estudio, publicado en Molecular Therapy Methods and Clinical Development, se ha utilizado una metodología altamente eficaz basada en la reparación NHEJ, previamente empleada para corregir la epidermolisis bullosa distrófica recesiva, con la que se ha escindido una secuencia relevante del gen SPINK5 cuya mutación provoca el síndrome de Netherton (NS).
La escisión dirigida del exón 1 del SPINK5 en queratinocitos humanos normales llevó como era previsible a la ausencia de expresión de la proteína codificada por el gen, LEKTI, dando lugar a células que reprodujeron el fenotipo NS tanto in vitro en modelos 3D como in vivo en piel regenerada tras el trasplante a ratones inmunodeficientes. El sistema modelo fue validado a nivel terapéutico mediante una estrategia de terapia génica convencional.
Artículo de referencia:
Efficient CRISPR-Cas9-Mediated Gene Ablation in Human Keratinocytes to Recapitulate Genodermatoses: Modeling of Netherton Syndrome. Victoria Gálvez, Esteban Chacón-Solano, Jose Bonafont, Ángeles Mencía, Wei-Li Di, Rodolfo Murillas, Sara Llames, Asunción Vicente, Marcela Del Rio, Marta Carretero and Fernando Larcher. Molecular Therapy Methods and Clinical Development
DOI: 10.1016/j.omtm.2020.05.031
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