Hemos identificado mecanismos del genoma que modifican elementos reguladores de las células productoras de insulina

El grupo del CIBERDEM que lidera Jorge Ferrer en el Centro de Regulación Genómica (CRG) centra el foco de sus investigaciones en comprender los mecanismos transcripcionales que controlan la diferenciación y la función de las células ß productoras de insulina. Sus hallazgos en esta línea permiten obtener nuevos conocimientos sobre los defectos moleculares que causan las diferentes formas de diabetes y trabajar en nuevas estrategias de prevención y alternativas terapéuticas.

-Su grupo centra su trabajo de investigación en el los mecanismos genéticos que subyacen a la patogénesis de la diabetes, ¿qué tipo de estudios llevan a cabo?

-Tenemos distintas líneas, centradas en la diabetes tipo 2 poligénica y en la diabetes monogénica.

En el campo de la diabetes poligénica, el objetivo de nuestras investigaciones es dilucidar cómo variantes de secuencia del genoma que están situados fuera de los genes que codifican proteínas, y afectan elementos reguladores del genoma, pueden influir genes y rutas de señalización que al final comprometen la función de las células productoras de insulina, conduciendo en última instancia a una mayor predisposición a la diabetes. Una vez que comprendamos estas rutas, podremos intentar controlarlas para corregir e incluso revertir la enfermedad, centrándonos en la manipulación de rutas claves para la homeostasis de glucosa.

En cuanto a nuestras investigaciones sobre la diabetes monogénica, intentamos definir por qué mutaciones en ciertos genes conducen a diabetes y, sobre todo, cómo se puede corregir estos defectos, una línea en la que ya tenemos buenas pistas. En este campo de la diabetes monogénica, tenemos además otra interesante línea de trabajo, financiada por una Advanced Grant del ERC (European Research Council), para descubrir nuevas formas de diabetes monogénicas que son causadas por mutaciones en elementos reguladores que controlan genes importantes para las células beta.

-Por el momento, la diabetes es una enfermedad que puede prevenirse, pero no curarse, ¿qué nuevas posibilidades está abriendo la genómica para el abordaje de esta enfermedad?

-Tanto en la diabetes poligénica como en la monogénica, si comprendemos sus mecanismos celulares y moleculares, podemos diseñar estrategias preventivas o curativas que corrijan el efecto molecular subyacente, o bien las rutas que están afectadas por el defecto molecular. Y la genómica nos permite hacerlo.

Hoy en día ya es posible, utilizando herramientas genómicas, hacer rastreos funcionales con librerías de CRISPR que permiten testar decenas de miles de elementos genéticos para ver cuál es su función en la regulación del proceso de las células beta, con lo cual es un momento en el que la genómica puede dar muchísimo de sí en este sentido, a la hora de destapar nuevos mecanismos.

-¿Es la genética del individuo el elemento decisivo en el desarrollo de diabetes tipo 2?

-En la diabetes poligénica tipo 2 no es el elemento decisivo, sino que es un componente de muchos, puesto que es la interacción entre el componente genético y el entorno lo que determina quién acaba por desarrollar diabetes y qué tipo de diabetes se produce. La genética predispone a la diabetes, pero, además la genética nos está señalando cuáles son los mecanismos moleculares que son relevantes para el desarrollo de la diabetes. Es decir, aunque no determine de forma decisiva la aparición de diabetes, porque requiere la interacción con otros elementos, es muy útil conocer estos factores genéticos, porque nos permiten averiguar cuáles son los mecanismos subyacentes.

-¿Cuánto se ha avanzado en el conocimiento de los mecanismos genéticos de la diabetes tipo 2?

-Sabemos varias cosas. En primer lugar, sabemos cuáles son regiones de genoma que tienen variantes que tienen más impacto sobre la predisposición a la diabetes. Sabemos cuál es la arquitectura genética de la diabetes tipo 2, una arquitectura mucho más compleja de lo que se esperaba. Sabemos, además, en muchos casos –y en eso hemos hecho contribuciones desde nuestro grupo– cuáles son los genes que están implicados. Antes sabíamos cuáles eran las variantes, pero no sabíamos que era lo que hacían. Ahora, en muchos casos sabemos cuáles son los genes. En definitiva, se están dando pasos grandes, y yo diría que rápidos, pero todavía hay mucho por aclarar sobre cuáles son las principales rutas.

-¿Podrá corregirse esta predisposición genética a la diabetes?

-Es muy difícil de plantear que se pueda corregir la predisposición a la diabetes tipo 2. Lo que sí se puede plantear es, para cada persona y en base a su predisposición genética, cuál es la mejor manera de prevenir.

-¿Qué resultados destacaría en el marco de estas investigaciones en el campo de la diabetes poligénica?

-Hemos avanzado en la creación de conjuntos de marcadores genéticos que se sitúan específicamente en elementos reguladores de las células beta y que determinan un incremento de riesgo para el desarrollo de la diabetes a través de sus efectos sobre la regulación de las células productoras de insulina.

Se trata de resultados relevantes, porque las variantes que actúan sobre la predisposición a la diabetes tipo 2 pueden actuar a través de una multitud de mecanismos diferentes, en distintos tipos celulares y órganos. Con esta de acotación del espacio genómico, señalamos mecanismos de riesgo específicos para algunas vías. Y esto permitirá distinguir personas en la población que tienen riesgo para el desarrollo de diabetes por distintos motivos. Quizás esto pueda suponer, en última instancia, actuar de forma preventiva o terapéutica para cada mecanismo de riesgo. En definitiva, tanto comprendiendo mecanismos de riesgo genético, como estratificando el riesgo genético en función de distintos mecanismos, podremos contribuir al desarrollo de una mejor medicina de precisión.

-Han puesto el foco en la comprensión del epigenoma de las células beta pancreáticas, ¿qué aportaciones concretas está haciendo su grupo en este campo?

-Hemos cartografiado el genoma de las células beta pancreáticas, también del páncreas durante el desarrollo embrionario, y hemos identificado mecanismos importantes para el desarrollo embrionario pancreático. También hemos identificado mutaciones en elementos reguladores que producen formas raras de diabetes monogénica. Además, otro de los hallazgos, quizá de los más importantes, ha sido identificar cómo muchas variantes de la secuencia del genoma que predisponen a la diabetes tipo 2 actúan modificando elementos reguladores de las células beta. Y, más recientemente, hemos identificado dianas de estas variantes genéticas, es decir, cuáles son los genes que se modifican debido a estas variantes que están en elementos reguladores. Finalmente, tenemos mucho interés en otro tipo de elemento regulador, los RNA no codificantes (lncRNAs), y hemos podido demostrar que un subconjunto de estos lncRNAs son reguladores del genoma de las células beta y, por tanto, potencialmente elementos del genoma que pueden fallar y conducir a la diabetes, o que pueden manipularse para intentar corregir la diabetes.

-¿Son estas células productoras de insulina el campo de estudio más prometedor para el hallazgo de nuevas dianas terapéuticas?

-Cuando hablamos de la genética de la diabetes, tanto de la diabetes poligénica como de la monogénica, la mayoría de variantes genéticas parece actuar a nivel de las células productoras de insulina. Y es curioso, porque los factores ambientales que conocemos que actúan sobre la aparición de diabetes, como el sedentarismo o la obesidad, no actúan tanto ahí, sino que lo hacen más a nivel de la acción de la insulina, es decir, sobre el otro extremo del eje de la homeostasis de glucosa. Pero desde el punto de vista de corregir defectos genéticos, las células beta productoras de insulina juegan un papel central.

-Uno de los hallazgos de su grupo en este campo, como comentaba, fue el descubrimiento de interruptores del genoma responsables de la formación del páncreas embrionario, ¿qué supone este hallazgo de cara al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas?

-En primer lugar, esto permite identificar mutaciones que actúan sobre estos interruptores en lugar de directamente alterando la secuencia de genes. En segundo lugar, el análisis de estos interruptores permite identificar rutas que controlan el desarrollo embrionario, y estas rutas pueden ser manipuladas para diferenciar células beta a partir de células madre para corregir la diabetes tipo 1 con células diferenciadas in vitro.

-Teniendo en cuenta que el genoma es propio de cada individuo, ¿el futuro de los tratamientos para la diabetes pasa por la medicina personalizada?

-Creo que sí; que se tenderá a la medicina de precisión, que intenta corregir el defecto que tiene el papel más importante en el desarrollo de diabetes en cada individuo. Aunque todavía no estamos en el punto en que realmente se pueda hablar de medicina personalizada, pienso que es algo factible en pocos años, y no solamente en base al genoma, sino también otras ómicas que pueden informar sobre los mecanismos y los niveles de riesgo de cada persona en cada momento de su vida.