Identificada una diana para la terapia génica en enfermedad renal poliquística

Investigadores de la Universidad UT Southwestern han abierto una vía para la terapia génica en una enfermedad genética que afecta a millones de personas en todo el mundo.

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante, uno de los trastornos genéticos más comunes, se caracteriza por la formación progresiva de quistes renales que comprometen la función renal y pueden derivar en enfermedad renal terminal. En la actualidad, existen tratamientos para la enfermedad, pero no una cura efectiva que actúe directamente sobre su origen.

Desde hace años se sabe que la enfermedad renal poliquística autosómica dominante está causada por mutaciones de pérdida de función en los genes PDK1 o PDK2, que llevan a una reducción en la dosis efectiva del gen. Sin embargo, se carecía de una estrategia que permitiera restaurar la expresión de PDK1 o PDK2.

Al tratarse de una enfermedad autosómica dominante, los pacientes mantienen una copia intacta del gen afectado, ya sea PDK1 o PDK2. En esta circunstancia una cuestión de interés para el desarrollo de tratamientos, que ha planteado y respondido con éxito el equipo de investigadores de la Universidad UT Southwestern dirigido por Vishal Patel, es si aumentar la actividad de la copia intacta de PDK1 o PDK2 podría recuperar la función renal.

Para recuperar los niveles de PDK1 funcionales, los investigadores se enfocaron en una región reguladora del ARN mensajero del gen, conocida como 3’UTR. Además de proteger de la degradación del ARN mensajero, esta región contiene elementos de unión a microARNs que suelen reprimir la expresión. El equipo se planteó entonces si desactivar ese punto de control en PDK1 podría aumentar la expresión lo suficiente como para que no progrese la enfermedad renal poliquística.

A partir de varios experimentos en ratones y cultivos de células humanas, los investigadores han confirmado que la expresión de PDK1 es inhibida por el microARN miR-17, que se une a una región de unión en la región 3’UTR del ARN mensajero del gen. Además, lo que es más interesante a nivel terapéutico, prevenir la acción del microARN sobre el ARN mensajero de PDK1 o PDK2 tiene un efecto beneficioso sobre la enfermedad causada por PDK1 y previene la formación de quistes en ratones y cultivos celulares de pacientes con la enfermedad.

Una ventaja adicional de la estrategia es que la inhibición del ARN mensajero de PDK1 por parte de miR-17 en el modelo de ratón parece que es específica del contexto de la enfermedad renal poliquística y no tiene un gran impacto fuera de este contexto.

Los resultados del trabajo ofrecen una vía para diseñar estrategias terapéuticas para la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Además, los autores resaltan el potencial que pueden tener ciertos microARNs en la regulación de otras condiciones monogenéticas causadas por insuficiente dosis de un producto génico.

Amparo Tolosa, Genotipia

Imagen: La enfermedad renal poliquística es uno de los trastornos genéticos más comunes. Imagen: Robina Weermeijer, vía Unsplash.

Artículo científico: Ronak Lakhia, et al. PKD1 and PKD2 mRNA cis-inhibition drives polycystic kidney disease progression. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-022-32543-2

Fuente: UT Southwestern researchers identify a gene therapy target for polycystic kidney disease. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2022/september-polycystic-kidney-disease.html