Imidazolinas contra la neurodegeneración

Las imidazolinas son compuestos que juegan un papel importante en el diseño de fármacos por su actividad como antivirales, antitumorales, antihipertensivos, antiinflamatorios, analgésicos, antidepresivos y neuroprotectores. La tesis doctoral de Benjamin Keller profundiza en el conocimiento de los mecanismos que explican las propiedades farmacológicas de estos compuestos. La tesis la ha dirigido el doctor Jesús A. García Sevilla, del Departamento de Biología de la UIB.

La investigación se marcó como objetivos principales la inmunodetección, caracterización y comparación de proteínas receptoras de imidazolinas (IRs), además del estudio de alteraciones de la señalización neurotóxica en cerebro de ratón tras la administración del análogo de glutamato ácido kaínico (KA), y la investigación del potencial neuroprotector de agonistas de IR frente a la toxicidad inducida por KA en el ratón.

Tres tipos de receptores para imidazolinas (I_1-3-IR) han sido descritos, pero la determinación de las entidades moleculares responsables para la unión de estos fármacos sigue siendo controvertida. Los resultados de la primera parte de la tesis doctoral indicaron que los receptores del tipo I₁ constituyen un grupo heterogéneo de proteínas relacionadas con nischarin/IRAS (con pesos moleculares entre 167 kDa y 85 kDa). En cambio otras proteínas immunoreactivas se relacionaron con el tipo I₂.

Estudios previos mostraron que la muerte neuronal inducida por KA está mediada principalmente por apoptosis intrínseca o mitocondrial. La segunda parte de la tesis doctoral ha investigado la regulación de los principales componentes de la vía extrínseca o mediada por los llamados receptores de muerte en el cerebro de ratones tratados con KA. Tras una activación de la vía a los 90 min, KA (72 horas) originó una disminución general en todos los componentes de la vía, y, al mismo tiempo, aumentó los niveles de proteínas reguladoras con funciones anti-apoptóticas. Estos resultados sugieren la inducción de mecanismos de supervivencia para contrarrestar la muerte neuronal retrasada tras la administración de KA.

Como tercera parte de la tesis doctoral, se investigó el potencial preventivo de pretratamientos repetidos con agonistas de I₁-/I₂-IRs frente a la señalización neurotóxica inducida por KA. Los fármacos IR atenuaron la conducta inducida por KA (convulsiones) y/o inhibieron mediadores de la señalización neurotóxica en el cerebro tras KA, modulando la expresión y distribución de proteínas reguladoras. Estos resultados indican un potencial terapéutico de ligandos IR en enfermedades asociadas con la neurodegeneración inducida por glutamato.