La Fe determina que la metformina mejora las funciones cognitivas en la enfermedad de Huntington

La metformina, un medicamento que usan millones de pacientes con diabetes desde hace décadas en todo el mundo, podría ser útil no sólo para frenar el exceso de glucosa en la sangre. Personal investigador del Grupo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica y de la Unidad de Data Science, Bioestadística y Bioinformática del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), ha descubierto que podría mejorar las funciones cognitivas de los pacientes con enfermedad de Huntington (EH). El estudio, publicado en la revista PLOS ONE, analiza la base de datos Enroll-HD, una recopilación mundial de datos observacionales sobre EH en la que participan 32 países. En análisis concluye que la metformina tiene un efecto neuroprotector que disminuye el ritmo del deterioro cognitivo de los pacientes.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurológica que supone un trastorno hereditario, progresivamente degenerativo, del sistema nervioso central, que se manifiesta en la vida adulta. Se caracteriza por corea (movimientos involuntarios del músculo), alteraciones del comportamiento y demencia.

Mejora de la puntuación cognitiva general

El estudio se ha realizado a partir de los datos de 7.000 personas, de los cuales 4.345 habían desarrollado los síntomas de la enfermedad. El objetivo de este análisis fue evaluar la relación entre la ingesta de metformina en pacientes de EH y su estado cognitivo. En el análisis se tuvieron en cuenta diversas variables como el nivel educativo, el índice de masa corporal y la edad. Los datos demuestran que, en pacientes de Huntington, la ingesta de metformina está relacionada con mejores resultados en pruebas cognitivas. Así, se comprobó que la puntuación cognitiva general mejoraba en un 18%. Y en alguna de las pruebas específicas, como el Test de Símbolos y Dígitos, la mejoría alcanzaba hasta un 30%.

El artículo publicado en la revista PLOS ONE confirmaría conclusiones previas del Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe con modelos animales sencillos y complejos. Así, en un modelo de EH en gusano C. elegans, un invertebrado que tiene seis neuronas y que permite estudiar el efecto del exón 1 de la huntingtina mutada sobre el movimiento del gusano, se ha observado que la metformina mejora el funcionamiento de las neuronas. Este trabajo se publicó en 2015 en Human Molecular Genetics. En un estudio preclínico en ratones -un modelo complejo y, por la tanto, más parecido a los humanos- se ha visto que la metformina mejora algunas pruebas físicas y disminuye la muerte celular y los niveles de proteína de la huntingtina tóxica, una situación que se relaciona con la activación de la molécula AMPK que, a su vez, pone en marcha un proceso celular llamado autofagia.

Los investigadores aseguran en las conclusiones del artículo que es fundamental desarrollar más investigación básica para obtener mayor conocimiento sobre los efectos de la metformina en modelos de la EH. Pero, sobre todo, resaltan la necesidad de desarrollar ensayos clínicos con metformina para investigar el potencial de este fármaco en pacientes de EH no diabéticos, ya que una de las limitaciones del estudio es que, al tratarse de datos observacionales, los pacientes que tomaban metformina eran, a la vez, diabéticos.

De hecho, estas conclusiones abren la puerta a la puesta en marcha de un ensayo clínico piloto con metformina en La Fe. El ensayo, a la espera de recibir financiación, se centrará en los aspectos cognitivos y será multicéntrico y con un mínimo de 60 participantes.

Datos sobre la enfermedad de Huntington

En España hay alrededor de 4.000 pacientes de Huntington y más de 15.000 personas afrontan el riesgo de haber heredado el gen de la EH porque tienen o tuvieron un familiar directo afectado. La enfermedad de Huntington aparece alrededor de los 40 años de media por lo que hasta hace unos pocos años, la persona portadora ya tenía descendencia cuando aparecían los primeros síntomas. Si a esto se añade que el patrón de herencia de la enfermedad es autosómico dominante, esto es, que la probabilidad de transmitir la enfermedad a su descendencia es de un 50% en cada gestación, es razonable pensar que un efecto fundador pudiese dar lugar a una expansión relativamente de la enfermedad.

Con la aparición del diagnóstico molecular de la enfermedad (el gen de la huntingtina se descubrió en 1993) y las técnicas de diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional, han permitido que las personas a riesgo de padecer la enfermedad puedan someterse voluntariamente a una prueba para saber si son portadores presintomáticos y tomar las decisiones reproductivas adecuadas para evitar transmitir la enfermedad a su descendencia.

En la Comunitat Valenciana puede haber entre 500 y 550 pacientes. Algunos estudios indican que la prevalencia en algunas comarcas de la Comunitat Valenciana (La Safor y la Marina Alta) podría ser superior a otras regiones. Esto podría deberse a un efecto fundador debido a la presencia de la mutación en alguno o algunos pobladores procedentes de las Islas Baleares, donde la prevalencia de la enfermedad también parece ser superior a la media en España, que pudieron colonizar esas comarcas valencianas.

El Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe trabaja estrechamente con la Asociación Valenciana de la Enfermedad de Huntington (AVAEH) – perteneciente a la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)-. La colaboración entre investigadores, pacientes y familiares es crucial para todas las partes implicadas para promover el conocimiento y la sensibilización de la sociedad la realidad de la enfermedad y sobre los problemas que sufren los afectados y sus familias y para apoyar y fomentar la investigación que se lleva a cabo en busca de tratamientos efectivos.

Hervás, D., Fornés-Ferrer, V, Gómez-Escribano, A.P., Sequedo, M.D., Peiró, C., Millán, J.M., Vázquez-Manrique, R.P. (2017). Metformin intake associates with better cognitive function in patients with Huntington's disease. PlosOne.