La transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear es un proceso activo todavía

La transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear se mantiene activa en la actualidad. Un reciente estudio de la Universidad de Cambridge revela que, en alrededor de uno de cada 4000 nacimientos, parte del ADN mitocondrial se inserta en el genoma nuclear, con implicaciones evolutivas, para la salud y para la herencia de ADN mitocondrial paterno.

La teoría endosimbiótica establece que las mitocondrias, orgánulos celulares responsables de la producción de energía, derivan de microorganismos ancestrales capaces de metabolizar el oxígeno, que se integraron en otra célula primitiva e iniciaron una simbiosis de la que surgirían las célula eucariotas.

Durante el proceso de endosimbiosis, segmentos del ADN de la célula procariota de la que derivaron las mitocondrias, fueron transferidos progresivamente al ADN de la célula primitiva donde se hospedó. Inicialmente, se pensaba que estas transferencias eran ancestrales y habían ocurrido de forma temprana en la historia evolutiva de los organismos eucariotas.

Mayoritariamente es así y existe un legado de ADN mitocondrial en el ADN nuclear compartido por numerosas especies. Además, un reciente estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge, indica que los mecanismos de transferencia de ADN desde las mitocondrias hacia el genoma nuclear siguen funcionales y activos. Los investigadores estiman que en uno de cada 4000 nacimientos humanos parte del ADN mitocondrial se inserta en el genoma nuclear.

El descubrimiento tiene diversas implicaciones para la salud. Por una parte, la inserción de ADN mitocondrial puede producirse en genes y derivar en enfermedades. Por otra, puede comprometer los resultados de pruebas que analizan ADN mitocondrial. Los resultados se publican en Nature.

ADN mitocondrial transferido al ADN nuclear, no herencia mitocondrial paterna

El estudio parte de un trabajo previo en el que se investigó la posible contribución paterna a la herencia de ADN mitocondrial.

En humanos, como en la mayoría de organismos eucariotas, el óvulo materno es el que aporta las mitocondrias al embrión por lo que está establecido que el ADN mitocondrial se transmite por vía materna y sigue este patrón de herencia. Sin embargo, hace unos años un estudio planteó que, con una frecuencia muy baja, podía haber contribución paterna y producirse, por tanto, una transmisión biparental del ADN mitocondrial.

Para investigar esa posible transmisión de ADN mitocondrial paterno, el equipo de la Universidad de Cambridge dirigido por Patrick F Chinnery secuenció el genoma de 11035 tríos familiares (formados por ambos progenitores y un descendiente) e identificó segmentos de ADN mitocondrial transferido al ADN nuclear en los padres de los posibles casos de herencia mitocondrial paterna.

El estudio no encontró evidencias de transmisión paterna de ADN mitocondrial pero sí sugería que ciertos segmentos de ADN transferido desde el ADN mitocondrial podrían confundirse con una transferencia de ADN mitocondrial paterno a la descendencia.

La presencia de ADN mitocondrial insertado en el genoma nuclear es común

En su trabajo más reciente, el equipo de Chinnery ha abordado la caracterización de los segmentos de ADN mitocondrial transferido al ADN nuclear en una muestra de mayor tamaño.

Los investigadores analizaron el genoma de 66 083 personas (entre ellos 8200 tríos familiares) y encontraron que más del 99% de los participantes son portadores de al menos uno de los 1637 segmentos analizados de ADN mitocondrial transferido al ADN nuclear. Estos segmentos, que pueden tener desde 24 pares de bases a 3.6 kilobases (poco más del tamaño de genoma mitocondrial) suelen consistir en inserciones de menos de 500 pares de bases. Además, su frecuencia varía en las diferentes poblaciones humanas analizadas.

La inserción de ADN mitocondrial es un proceso todavía activo

Al estudiar los tríos familiares, el equipo detectó tres casos en los que los segmentos de ADN mitocondrial en el genoma nuclear no estaban presentes en los progenitores. Además, estos segmentos no estaban en el genoma de referencia o listas publicadas de este tipo de fragmentos.

A partir de estos resultados los investigadores plantean que la transferencia de ADN mitocondrial es un proceso activo todavía. Con los datos disponibles han estimado que se produce en línea germinal en alrededor de uno de cada 4000 nacimientos. Una vez ocurrida la inserción, esta puede ser transmitida a la descendencia. De esta forma potencialmente podría ocurrir que durante la formación de las células germinales masculinas se inserten segmentos de ADN mitocondrial en el ADN nuclear paterno, y según las características de esta inserción, en su descendencia se detecten como posible herencia paterna.

Papel del ADN mitocondrial insertado en el ADN nuclear en cáncer

La frecuencia de transferencia de novo de segmentos de ADN mitocondrial en el ADN nuclear es todavía mayor en el caso del cáncer. Los investigadores compararon la presencia de ADN mitocondrial en 12509 muestras de cáncer y su correspondiente tejido sano control y estiman una frecuencia general de transferencia de novo somática de 1 cada 1000 cánceres. Además, esta frecuencia es diferente según el tumor: en tumores de mama o de vejiga el número es mayor.

Los segmentos de ADN mitocondrial identificados en tumores son diferentes a los identificados en la línea germinal, lo que los investigadores explican como un efecto de la inestabilidad genómica característica del cáncer y una menor presión selectiva para eliminar la inserción de determinados segmentos, como ocurre en los segmentos de ADN mitocondrial en ADN nuclear germinal. En estos últimos, por ejemplo se ha detectado una selección negativa para aquellas inserciones que alteran la función de los genes.

Efecto de la inserción de ADN mitocondrial en el genoma nuclear

Uno de los posibles efectos adversos de la transferencia de ADN mitocondrial en el genoma nuclear es la posibilidad de que el ADN se inserte en regiones importantes a nivel funcional, como por ejemplo los genes codificantes de proteínas o regiones reguladoras.

La mayoría de los segmentos de ADN mitocondrial son reconocidos como extraños y silenciados. No obstante, si interrumpen secuencias importantes pueden tener un efecto funcional solo por su posición. Además, algunos escapan al silenciamiento y pueden incluso moverse a otras localizaciones.

En el caso de los segmentos de ADN mitocondrial detectados en el genoma constitutivo o germinal, los investigadores no detectaron ningún caso donde la inserción pudiera producir enfermedad, si bien un 58% de los segmentos mitocondriales fueron detectados en regiones codificantes.

En cambio, en el caso de los segmentos de ADN mitocondrial específicos de las muestras tumorales sí se detectaron inserción en genes relacionados con el cáncer como CTNNA2 o BCL11B, así como en reorganizaciones del genoma relacionadas con la carcinogénesis. Por ejemplo, en uno de los pacientes asociaron una inserción de ADN mitocondrial con una fusión de genes implicada en un liposarcoma mixoide.

Faltan datos para conocer los mecanismos de transferencia de ADN mitocondrial

Aunque todavía se desconocen los mecanismos exactos por los que se produce la transferencia de ADN mitocondrial hacia el genoma nuclear, algunos datos apuntan a que estos mecanismos están relacionados con la inestabilidad genómica. Las inserciones de ADN mitocondrial suelen ocurrir cerca de los sitios de unión de la proteína PRDM9, que participa en la reparación del ADN y la determinación de las regiones del genoma donde se produce intercambio de material genético entre los cromosomas durante la meiosis.

La localización de la inserción de ADN mitocondrial puede favorecer que se seleccionen en contra los cambios en genoma germinal que puedan alterar la función de los genes. Y en el caso del cáncer, los investigadores plantean que la inestabilidad genómica puede favorecer la inserción de ADN mitocondrial.

“Nuestro código genético nuclear se rompe y se repara todo el tiempo”, indica Chinnery. “El ADN mitocondrial parece actuar como una tirita que se pega al ADN y ayuda al genoma nuclear a repararse por sí mismo. A veces esto funciona, pero en contadas ocasiones podría empeorar las cosas o incluso activar el desarrollo de tumores”.

Impacto en análisis de pruebas genéticas

Los resultados del trabajo tienen implicaciones más allá de los efectos de la inserción del ADN mitocondrial en el genoma nuclear a nivel celular. Por ejemplo, potencialmente puede llevar a errores de interpretación en algunas pruebas de diagnóstico de enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, si se confunde un segmento de ADN mitocondrial insertado como un segmento de ADN mitocondrial, como posiblemente haya ocurrido con el ADN mitocondrial paterno. Además también representa una fuente de variación genética con el consiguiente impacto en la evolución.

Amparo Tolosa, Genotipia

Imagen: Además del ADN nuclear cada una de nuestras células contiene miles de copias de ADN mitocondrial localizadas en el interior de las mitocondrias. Imagen: Torsten Wittmann, University of San Francisco, CC BY NC 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/.

Artículo científico: Wei, W., Schon, K.R., Elgar, G. et al. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature. 2022. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05288-7

Fuentes:

Wei W, et al. Nuclear-mitochondrial DNA segments resemble paternally inherited mitochondrial DNA in humans. Nat Commun. 2020 Apr 8;11(1):1740. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-15336-3

New route to evolution: how DNA from our mitochondria gets into our genomes. https://www.cam.ac.uk/research/news/a-new-route-to-evolution-how-dna-from-our-mitochondria-works-its-way-into-our-genomes