Las alteraciones epigenéticas constitucionales podrían explicar casos de cáncer colorrectal en jóvenes

El cáncer colorrectal es uno de los más prevalentes a nivel mundial. Aunque tradicionalmente se ha asociado a personas mayores, en las últimas décadas se ha logrado disminuir su incidencia en mayores de 50 años. Ahora bien, de forma paradójica, la incidencia de cáncer colorrectal ha ido en aumento en adultos jóvenes. Estos casos de cáncer colorrectal de inicio precoz no tienen todavía, en su mayoría (y sobre todo cuando no existen antecedentes familiares de cáncer), una explicación clara.

Ahora, un nuevo estudio liderado por Laura Valle, investigadora principal del grupo en Cáncer Hereditario del ICO-IDIBELL y también investigadora CIBERONC, y firmado como primera autora por Mariona Terradas, del mismo grupo y recientemente nombrada profesora lectora de la UAB, podría ayudar a dibujar más claramente el panorama diagnóstico de estos cánceres precoces. Según los resultados del estudio, publicado en la revista científica Clinical Epigenetics, ciertas alteraciones epigenéticas poco frecuentes podrían estar detrás de casos que, por ahora, carecen de explicación.

El estudio cuenta con la participación de investigadores y profesionales del Instituto Catalán de Oncología, el IDIBELL, la Universidad de Tecnología de Dresde (TUD, Alemania), el Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC, Países Bajos), el Hospital Universitario de Bellvitge, la Universidad de Oviedo, la Universidad de Barcelona, CIBERO.

Las alteraciones epigenéticas, en el punto de mira

En un 5-10% de los casos, el cáncer tiene un origen genético o hereditario que se explica por alteraciones constitucionales en genes concretos que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad. El cáncer hereditario está detrás de parte considerable de los diagnósticos precoces.

Los genes implicados en cáncer hereditario pueden estar afectados por mutaciones genéticas (que modifican directamente la secuencia de ADN) o, en algunos casos excepcionales, por alteraciones epigenéticas (que no afectan directamente a la secuencia, pero cambian la forma en que se lee y se interpreta y, por tanto, la actividad y expresión génica). En este estudio, el equipo de Laura Valle ha logrado identificar un par de alteraciones epigenéticas que podrían ser responsables de ciertos casos de cáncer colorrectal de inicio precoz. De confirmarse en futuros estudios, estas alteraciones podrían pasar a asociarse formalmente con un mayor riesgo de desarrollar este tipo de cáncer.

Los genes afectados: LTBP4 y BRCA1

Más allá de mutaciones genéticas, en ocasiones el error se encuentra en los promotores de genes de cáncer hereditario. Los promotores funcionan como una especie de "interruptores" genéticos, controlando e induciendo la lectura de los genes a los que están asociados y, por tanto, su actividad.

El equipo de Laura Valle se centró en la identificación de interruptores anómalos (metilación de promotores) en genes de predisposición al cáncer o en genes implicados en vías clave del cáncer de colon. Analizando muestras de 46 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal antes de los 50 años, identificaron una metilación constitucional (en todas las células del paciente) en un promotor del gen LTBP4 que podría estar asociada a un mayor riesgo de cáncer colorrectal.

"Aun siendo una alteración rara per se a nivel constitucional, es bastante común en tumores de colon, donde conduce a una menor expresión del gen. Esto, la estrecha relación del gen afectado con una vía tradicionalmente vinculada a la carcinogénesis colorrectal (TGF-β), y el hecho de que su inactivación provoca tumores animales para explicar algunos casos de cáncer colorrectal sin causa genética aparente" , explica la investigadora. Curiosamente, el paciente afectado también presentaba enfisema pulmonar precoz, un rasgo observado tanto en ratones modificados como en pacientes pediátricos con inactivación completa de este gen.

Los investigadores también identificaron a otro interruptor anómalo, esta vez del gen BRCA1. BRCA1 es conocido por aumentar el riesgo de cáncer de mama y ovario. Ahora habrá que confirmar si las alteraciones epigenéticas de su promotor también contribuyen a un mayor riesgo de cáncer colorrectal.

Un nuevo síndrome de cáncer hereditario

Si se confirma que la alteración epigenética del gen LTBP4 está asociada a un mayor riesgo de cáncer colorrectal, estaríamos ante un nuevo síndrome de cáncer colorrectal hereditario, lo que podría suponer un gran avance diagnóstico. Detectarlo a tiempo sería clave para identificar a individuos susceptibles a desarrollar cáncer, y poder empezar lo antes posible con estrategias personalizadas de vigilancia y prevención del cáncer.

Artículo de referencia . Mariona Terradas et al. Constitutional epimutations en LTBP4, componente de la TGF-β/BMP signaling, y en BRCA1, como potenciales drivers of early-onset colorrectal cancer . Clinical Epigenetics, 2025.