Para completar el mapa genético de la cardiomiopatía se ha planteado que la enfermedad puede desarrollarse también como consecuencia de la acumulación de múltiples variantes genéticas específicas. Además, diversos estudios empiezan a investigar el papel de la variación genética más allá de las regiones codificantes, en regiones que regulan la expresión de los genes.
Con el objetivo de identificar nuevas variantes genéticas que puedan contribuir al desarrollo de cardiomiopatía un equipo de investigadores del Hospital de Niños de Toronto ha analizado las expansiones de repeticiones de ADN en el genoma de pacientes diagnosticados con cardiomiopatía, con resultados que indican que este tipo de variación contribuye a la enfermedad.
Expansiones de repeticiones en tándem en cardiomiopatía
Las expansiones de repeticiones en tándem de ADN son relevantes en el desarrollo de algunos trastornos neurológicos y su papel empieza a estudiarse también en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, hasta el momento no se había valorado su impacto en la cardiomiopatía. Para determinar su impacto sobre esta enfermedad los investigadores analizaron los genomas de 1216 personas diagnosticadas con la enfermedad y los compararon con los genomas de la población general.
El equipo encontró que algunas repeticiones en tándem de ADN poco frecuentes estaban expandidas de forma predominante en pacientes con cardiomiopatía. Además, al estudiar dónde se encontraban estas repeticiones y a qué genes podían afectar, los investigadores encontraron que son más frecuentes en genes implicados en el crecimiento del corazón, la formación de la válvula cardiaca y diferenciación de mioblastos. Por otra parte, también encontraron una mayor prevalencia de estas variaciones genéticas en regiones reguladoras de genes cuya actividad está alterada en el tejido de pacientes con cardiomiopatía.
Interesantemente, aquellos pacientes portadores de una mutación patogénica en genes conocidos por su relación con la enfermedad no mostraron una carga significativa de expansiones de repeticiones en tándem. Este resultado sugiere, según indican los investigadores, que las expansiones de repeticiones en tándem son responsables de trastornos genéticos asociados a la cardiomiopatía como una condición secundaria. “Esto puede explicar por qué la mayoría de los genes asociados a expansiones de repeticiones en tándem identificados aquí no se han relacionado previamente con la cardiomiopatía, aunque interactúan con genes que son responsables del desarrollo del corazón”, señalan los autores en el trabajo.
Para confirmar el impacto funcional que pueden tener las expansiones de repeticiones, los investigadores analizaron en detalle una de ellas, una expansión CGG en el gen DIP2B identificada en cinco familias diferentes. En este caso, el equipo concluyó que la expansión, localizada cerca de la región reguladora del gen solapa con una región regulada por mecanismos epigenéticos. Y la hipermetilación de la región reduce la expresión del gen. No obstante, el reducido número de muestras no permitió estimar el efecto individual de esta variación sobre la cardiomiopatía.
Anticipación genética en cardiomiopatía
Al analizar las repeticiones en tándem detectadas, los investigadores encontraron que los hijos de personas con cardiomiopatía eran portadores de expansiones de mayor tamaño.
Este resultado podría derivar en el fenómeno conocido como anticipación genética, frecuente en enfermedades causadas por expansiones de fragmentos de ADN como la enfermedad de Huntington. En ellas, el aumento en la longitud del fragmento afectado a través de las generaciones deriva en la aparición más temprana o en mayor gravedad de la enfermedad. Hasta el momento, la única expansión asociada a cardiomiopatía era la responsable de la ataxia de Friedreich, que puede causar de forma secundaria la condición.
” Cuando las expansiones de repeticiones en tándem aumentan de tamaño, hay más probabilidades de que se altere la función de un gen. Las expansiones de repeticiones en tándem más grandes también pueden provocar una aparición más temprana y síntomas más graves, por lo que los científicos están investigando cómo mitigar su crecimiento”, señala Ryan Yuen, investigador del Hospital de Niños Enfermos de Toronto y director del trabajo. “Nuestro objetivo final es ver si hay alguna forma de detener o invertir estas expansiones para mejorar la evolución de los pacientes. Comprendiendo el mecanismo que subyace a las expansiones de repeticiones en tándem, podríamos ayudar a reducir su impacto genético”.
Implicaciones de los resultados
Los resultados del trabajo amplían el mapa genético de la miocardiopatía. “Anteriormente, la extensión de la implicación de las expansiones de repeticiones en tándem en la cardiomiopatía era incierta,” ha resaltado Ryan Yuen, científico sénior en el programa de Genética y Biología del Genoma del Hospital de Niños de Toronto y codirector del trabajo. “Ahora conocemos otra forma de identificar a aquellos que tienen un mayor riesgo de desarrollar la condición, lo que eventualmente podría ayudar a los clínicos a diagnosticar a los pacientes antes.”
Los investigadores estiman que las expansiones de repeticiones en tándem pueden contribuir a un 5% del riesgo a desarrollar cardiomiopatía. De momento, sin embargo, el equipo no ha podido estimar el impacto de las expansiones de forma individual debido al reducido tamaño de la muestra y tampoco ha podido establecer la utilidad clínica de analizar estas variantes genéticas. Estudios futuros en muestras de mayor tamaño deberán evaluar esta contribución y su potencial en el diagnóstico de los pacientes.
Por último, como indican los investigadores, el trabajo muestra la utilidad de la secuenciación de fragmentos largos de ADN, realizada mediante secuenciación nanoporos, y la estimación simultánea de metilación para ampliar el estudio genético de la cardiomiopatía.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: La cardiomiopatía es una condición cardiaca con un fuerte componente genético. No obstante, el mapa genético de la enfermedad no está completamente definido. Imagen: Science Photo Library, vía Canva.
Artículo científico: Mitina A, et al. Genome-wide enhancer-associated tandem repeats are expanded in cardiomyopathy. EBioMedicine. 2024 Feb 26:105027. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105027
Fuente: Whole genome sequencing reveals new genetic marker for cardiomyopathy. https://www.sickkids.ca/en/news/archive/2024/whole-genome-sequencing-reveals-new-genetic-marker-for-cardiomyopathy
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