Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las enfermedades mitocondriales

Científicos del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), centro mixto de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, el CSIC y la Junta de Andalucía, han desvelado nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales como el síndrome MELAS. Con el apoyo de la Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales (AEPMI), los investigadores del departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, liderados por el doctor José Antonio Sánchez Alcázar, han demostrado cómo activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) como AICAR o coenzima Q₁₀aumentan la biogénesis mitocondrial, la respuesta antioxidante y el flujo autofágico, mejorando las alteraciones fisiopatológicas en modelos celulares derivados de pacientes con el síndrome MELAS.

Las patologías mitocondriales se enmarcan dentro de lo que se conocen como enfermedades raras, las cuales tienen una baja incidencia que dificulta sobremanera su estudio. Estas enfermedades tienen su origen en una disfunción mitocondrial y abarcan un amplio espectro de trastornos neurodegenerativos, crónicos y progresivos. En su estudio, estos investigadores se han centrado en una de las enfermedades mitocondriales más frecuentes, el síndrome MELAS (miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes a apoplejías). Esta enfermedad suele tener una progresión dramática en la que los pacientes experimentan un progresivo deterioro neurológico y neuromuscular. A día de hoy no existe cura para el síndrome MELAS, limitándose su tratamiento a medidas paliativas, generales y farmacológicas. Además, los estudios que demuestran la eficacia de estos tratamientos no son concluyentes y su evaluación es complicada por la relativa rareza de estas enfermedades, la amplia diversidad de síntomas y el curso impredecible de la enfermedad. Es por ello que estos científicos se plantearon la necesidad de indagar en la búsqueda de nuevos tratamientos para el síndrome MELAS.

En el trabajo, publicado en la revista BBA Molecular Basis of the Disease los investigadores de la UPO demuestran que la gravedad de las alteraciones fisiopatológicas se expresa de forma diferente en los fibroblastos procedentes de pacientes con MELAS. El estudio se centra en la evaluación de dos procesos determinantes en la función energética de las células tales como la biogénesis mitocondrial y la mitogafia (eliminación selectiva de mitocondrias). El equilibrio entre ambos procesos parece estar regulado a través de la proteína AMPK generando diferentes grados de gravedad en las alteraciones fisiopatológicas de acuerdo con su carga mutacional. Los autores del trabajo, encabezado por Juan Garrido Maraver, han concluido que los activadores de la proteína AMPK, como AICAR o coenzima Q₁₀ consiguieron restaurar los parámetros fisiopatológicos alterados en los fibroblastos con el fenotipo más grave. Los resultados del trabajo apoyan la hipótesis de que la biogénesis mitocondrial, el aumento de la respuesta antioxidante y el aumento del flujo autofágico sirven como mecanismos de compensación en respuesta a la degradación de las mitocondrias disfuncionales y señalan que AMPK es una proteína clave en este equilibrio.

De acuerdo con los resultados obtenidos, los autores concluyeron que (i) la activación inadecuada de la AMPK provoca la aparición de fenotipos más graves en los fibroblastos MELAS, y (ii) que el tratamiento con AICAR o coenzima Q₁₀ activa la AMPK y restaura la mayoría de las alteraciones fisiopatológicas.

Estos hallazgos indican que la proteína AMPK juega un papel central en la fisiopatología del síndrome MELAS y la sitúan como una prometedora diana terapéutica en las enfermedades mitocondriales.

Critical role of AMP-activated protein kinase in the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in MELAS disease.Juan Garrido-Maraver, Marina Villanueva Paz, Mario D. Cordero, Juan Bautista-Lorite, Manuel Oropesa-Ávila, Mario de la Mata, Ana Delgado Pavón, Isabel de Lavera, Elizabet Alcocer-Gómez, Fernando Galán, Patricia Ybot González, David Cotán, Sandra Jackson and José A. Sánchez-Alcázar.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443915002641

Foto: El equipo del doctor Sánchez Alcázar