Investigadores de la Universidad de Leipzig han identificado una nueva causa monogénica de obesidad infantil. Los resultados del trabajo, publicado en Nature metabolism, tienen implicaciones para el diagnóstico genético y el tratamiento personalizado de la obesidad de causa genética.
A partir del análisis molecular de una paciente con obesidad grave desde la infancia un equipo de la Universidad de Leipzig ha encontrado que la expresión del gen ASIP de forma ubicua y no restringida a los tejidos donde se expresa habitualmente, reprime el sistema leptina-melanocortina, un circuito de control del comportamiento alimentario.
“Este descubrimiento es como la pieza perdida de un puzle para la investigación en obesidad humana monogénica,” ha señalado Antje Körner, investigadora y profesora de pediatría que ha liderado el estudio.
Del análisis de una paciente a identificar una nueva causa monogénica de obesidad infantil
La identificación del nuevo mecanismo genético relacionado con la obesidad infantil parte de una única paciente, diagnosticada con sobrecrecimiento y obesidad grave a edad temprana y con una constante sensación de hambre.
Inicialmente, los investigadores analizaron el ADN de la paciente mediante paneles de genes y análisis de exomas pero no encontraron ninguna mutación patogénica en genes conocidos por su implicación en la obesidad. Además, tampoco era portadora de variantes genéticas que explicaran otras características, como su cabello pelirrojo.
Para comprender mejor lo que ocurría en la paciente los investigadores analizaron la expresión génica en una muestra de tejido adiposo, tomado durante una operación y encontraron que el gen ASIP, cuya expresión suele ser mínima en este tejido, mostraba una gran sobreexpresión respecto a las células control. Además, la sobreexpresión de ASIP se extendía a otros tipos celulares donde no se expresa de forma normal.
ASIP codifica para la proteína de señalización agutí, que participa en la regulación de la pigmentación del pelo y la regulación del metabolismo lipídico en los adipocitos en ratón, donde actúa como antagonista de la señalización del receptor de melanocortina.
En humanos ASIP suele expresarse únicamente en piel por lo que el siguiente paso fue identificar por qué en la paciente el gen se expresa en tejidos donde normalmente no lo hace. Al analizar en detalle el genoma de la paciente el equipo detectó una reorganización cromosómica que afecta a ASIP. La paciente presentaba una duplicación de la región genómica donde se encuentra ASIP que posiciona el gen bajo el control de un promotor de un gen ubicuo. De esta forma, además de la expresión de la copia normal, la paciente sobreexpresa el gen en otros tejidos. Este resultado explica cómo podría influir ASIP sobre el comportamiento alimentario. Los investigadores plantean que la sobreexpresión del gen en el hipotálamo y su acción sobre la señalización del receptor de melanocortina en este tejido podrían alterar la regulación de la sensación de saciedad.
Una alteración genética presente en otros pacientes
Puesto que la alteración genética identificada en la paciente no había sido detectada mediante las pruebas genéticas que se realizan habitualmente en los pacientes con obesidad, dirigidas a detectar mutaciones puntuales, los investigadores decidieron analizar el gen ASIP en otros pacientes. Tras analizar 1765 pacientes con obesidad infantil, el equipo detectó 4 pacientes más con la misma mutación que la paciente original.
La identificación de la alteración genética en ASIP como causa de obesidad en múltiples pacientes tiene relevancia a nivel de tratamiento y diagnóstico. Por una parte, la sobreexpresión de ASIP podría ser tratada mediante el tratamiento con un agonista de MC4R aprobado recientemente por la Agencia del Medicamento de EE.UU. Por otra parte, al tratarse de una alteración genética no detectable por los métodos habituales, plantea que podría haber más casos no detectados.
“Dado este descubrimiento, creo que necesitamos repensar las estrategias que utilizamos para identificar pacientes con obesidad monogénica”, ha señalado Matthias Blüher, director del Instituto Helmholtz de Investigación Vascular y Obesidad de la Universidad de Leipzig y uno de los autores del trabajo . “El objetivo último de nuestra investigación es transferir los resultados de los estudios genéticos a opciones de tratamiento personalizadas futuras para la obesidad”, indica el investigador.
“Given this discovery, I believe we need to rethink the strategies we use to identify patients with monogenic obesity. The ultimate goal of our research is to transfer the findings from genetic studies to future personalized treatment options for obesity,” said Professor Matthias Blüher, director of HI-MAG and spokesperson of the CRC 1052 “Obesity Mechanisms” in the Faculty of Medicine.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: Los investigadores han identificado una alteración genética que lleva a la expresión anómala del gen ASIP en tejidos donde no se expresa habitualmente. Genotipia – Rosario García.
Artículo científico: Kempf, E., Landgraf, K., Stein, R. et al. Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity. Nat Metab 4, 1697–1712 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00703-9
Fuentes: Froguel, P., Bonnefond, A. The discovery of human agouti-induced obesity and its implication for genetic diagnosis. Nat Metab 4, 1614–1615 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00695-6
Obesity researchers discover new gene mutation in children. https://www.uni-leipzig.de/en/newsdetail/artikel/obesity-researchers-discover-new-gene-mutation-in-children-2022-12-20
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