Investigadores del Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts, el Instituto del Cáncer Dana Farber y el Hospital de Niños de Boston han elaborado un mapa de vulnerabilidades genéticas del cáncer pediátrico dirigido a identificar nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad.
En los últimos años, el desarrollo de las herramientas de edición genómica y las técnicas de análisis genómico han hecho posible la caracterización molecular y genética de múltiples tipos de cáncer. Además de identificar los perfiles genéticos del cáncer, diferentes estudios han abordado la identificación de qué genes son esenciales para las células tumorales. Conocer estas dependencias genéticas abre la posibilidad de actuar frente a aquellas que son exclusivas de las células tumorales y no de las células sanas como aproximación terapéutica frente a la enfermedad.
Hasta el momento, la mayor parte de los estudios de dependencia o vulnerabilidad genética en cáncer han sido realizados en tumores de personas adultas, y el conocimiento sobre qué genes necesitan las células tumorales de los tumores pediátricos era limitado.
El reciente trabajo publicado en Nature Genetics de un equipo de investigadores del Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts, el Instituto del Cáncer Dana Farber y el Hospital de Niños de Boston sugiere que el mapa de vulnerabilidades genéticas de los cánceres pediátricos es más complejo de lo que se pensaba a partir de las características genéticas de este tipo de cáncer.
Los investigadores utilizaron el sistema CRISPR de edición genómica combinado con técnicas de análisis masivo para identificar los genes esenciales, necesarios para la supervivencia, de 82 líneas celulares de 13 tipos diferentes de tumores pediátricos sólidos o cerebrales. Posteriormente, las dependencias identificadas fueron validadas en modelos in vivo para diferentes tipos de tumores. Entre ellas, los investigadores destacan la dependencia de la metiltransferasa EZH2 en neuroblastoma o la dependencia a MDM2 y/o MDM4 del sarcoma de Ewing.
Al comparar las dependencias genéticas encontradas en las células de tumores pediátricos con las observadas en tumores de adultos, el equipo encontró que el número era similar. Este resultado no era del todo esperado, ya que la menor carga mutacional de los tumores pediátricos sugería que el conjunto de vulnerabilidades sería menor. Además, los investigadores encontraron dependencias genéticas específicas de los tumores pediátricos. Este resultado concuerda con el hecho de que muchos de los genes directores del cáncer pediátrico son específicos de este tipo de cáncer. También sugiere que las dianas terapéuticas identificadas en tumores de adulto no recogen la complejidad del cáncer pediátrico. Concretamente, alrededor del 64% de las dependencias genéticas identificadas en tumores pediátricos coinciden con las descritas en tumores de adultos.
Los resultados del trabajo proporcionan una nueva herramienta para conocer mejor los tumores pediátricos e identificar dianas terapéuticas frente a los mismos.
“Desde una perspectiva clínica uno de nuestros problemas ha sido que, mientras que un número pequeño de niños se ha beneficiado de terapias dirigidas, no vemos una asignación de estas terapias en la misma tasa que observamos en los cánceres adultos”, señala Kimberly Stegmaier, pediatra y oncóloga en el Instituto Broad y codirectora del Programa de Enfermedades Hematológicas Pediátricas del Hospital de Niños de Boston y el Instituto del Cáncer Dana-Farber. “Sentimos que este esfuerzo para mapear las dependencias genéticas en los cánceres pediátricos era muy importante porque necesitamos identificar nuevas dianas para estos cánceres”.
Además, el estudio muestra que pese a compartir algunas de sus características los tumores pediátricos presentan marcas propias que deben ser abordadas de forma específica. “Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para la sociedad ya que el pequeño mercado comercial para los fármacos restringidos al cáncer pediátrico resulta en una inversión limitada de la industria en estas enfermedades”, señalan los autores del trabajo, que concluyen qué “el mapa de dependencias del cáncer infantil descrito aquí resalta la necesidad de nuevos esfuerzos para asegurar el desarrollo futuro de terapias para los niños que sufren de cáncer.
El siguiente paso de los investigadores del proyecto será ampliar los tipos de cáncer pediátricos incluidos en el mapa de dependencias, así como conectar las diferentes vulnerabilidades entre sí, para mejorar el conocimiento de los mecanismos que intervienen en el cáncer pediátrico.
Los resultados y datos completos del estudio estarán disponibles en el Portal del Mapa de Dependencia del Cáncer, tanto para la comunidad científica como para las empresas biotecnológicas.
Referencia: Dharia NV, et al. A first-generation pediatric cancer dependency map. Nature Genetics. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-021-00819-w
Fuente: Pediatric cancers have unique genetic vulnerabilities. https://www.broadinstitute.org/news/pediatric-cancers-have-unique-genetic-vulnerabilities
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