Resultados esperanzadores para tratar el cáncer de mama y ginecológico derivado de la mutación AKT1

El Dr. Alejandro Pérez-Fidalgo, investigador del Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal y Nuevos Desarrollos Terapéuticos en Tumores Sólidos de INCLIVA y especialista en oncología del Hospital Clínico de Valencia, ha publicado, junto con otros autores, los resultados de un estudio clínico que avala un nuevo tratamiento oncológico que se administra por vía oral para hacer frente a la mutación AKT1, presente en aproximadamente un 10% de los casos de cáncer de mama y ginecológico.

Los artículos, titulados “AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations” y “A Phase 1 open-label study to identify a dosing regimen of the pan-AKT inhibitor AZD5363 for evaluation in solid tumors and in PIK3CA-mutated breast and gynecologic cancers", publicados en las prestigiosas revistas Journal of Clinical Oncology y Clinical Cancer Research respectivamente, confirman, por primera vez, la eficacia y seguridad del medicamento AZD5363 en humanos. Además, estas investigaciones han permitido obtener información sobre la mutación de AKT muy útil para desarrollar terapias dirigidas, uno de los grandes retos de la medicina actual. “Los estudios “proof of concept” como éstos permiten identificar biomarcadores y desarrollar tratamientos específicos y altamente eficaces”, destaca el Dr. Pérez-Fidalgo.

Ambos ensayos clínicos, promovidos por AstraZeneca, son de carácter multicéntrico y en ellos han participado investigadores e Institutos de Investigación de primer nivel de todo el mundo, entre otros, de Canadá, Inglaterra, Francia o Norteamérica, etc.

De momento, el medicamento se encuentra en Fase I y todavía debe validar los resultados en las Fases II y III, por lo que podrían pasar varios años hasta su llegada al mercado, pero los resultados obtenidos en esta primera fase son altamente esperanzadores.

Medicamentos menos nocivos
La carcinogénesis es el proceso por el que una célula normal se convierte en cancerosa. Normalmente, esto sucede por una serie de alteraciones de origen diverso que “reprograman” la célula haciendo que reciba constantemente estímulos y se reproduzca de manera descontrolada. Las alteraciones genéticas, concretamente las mutaciones en AKT1 y PIK3CA, son uno de los procesos activos en algunos cánceres de mama y ginecológicos. Encontrar un inhibidor para ambas podría frenar el crecimiento descontrolado de células cancerosas y, por lo tanto, del tumor.

Tal y como explica el Dr.Pérez-Fidalgo, el objetivo inicial de estos ensayos clínicos era “comprobar la seguridad del inhibidor de AKT1 y PIK3CA ajustando su dosis para que fuera eficaz y valorar sus efectos secundarios”. Y en este sentido, ambos han sido positivos. “No se trata de un fármaco inocuo pero el nivel de tolerancia ha sido alto. Los efectos secundarios observados son subida de los niveles de azúcar, diarreas y rash cutáneo”.

Pero estos ensayos, además, tienen un papel relevante para saber el grado de actividad del cáncer. “La mutación AKT se ha revelado como buen biomarcador para prevenir respuestas al inhibidor. Generalmente, para saber si hay una mutación es necesario realizar una biopsia, un método muy agresivo. La biopsia líquida permite, a través de la sangre, ver los cambios en las mutaciones del tumor. Las células que mueren dejan parte de su ADN en el suero y así podemos localizar las mutaciones y su evolución y ver si el tratamiento es eficaz”.

Esta prueba ha sido especialmente relevante en el ensayo clínico del inhibidor de AKT1 y ha permitido valorar en sangre cómo la mutación iba disminuyendo y la efectividad positiva del medicamento administrado de forma oral.

Las terapias de precisión, en el punto de mira de los investigadores
En la actualidad hay diferentes mecanismos del cáncer susceptibles de ser tratados con terapias dirigidas. “La vía que nosotros hemos estudiado, la de PI3K-AKT, es una de las más extendidas pero existen muchas más aplicables a otro tipo de tumores, como por ejemplo la inmunoterapia”, añade el Dr. Pérez-Fidalgo.

El oncólogo también hace hincapié en el gran reto que supone la aplicación de la medicina de precisión. “En el futuro los centros deberán tener medios y tecnología para detectar mutaciones concretas en pacientes y así aplicar el tratamiento específico más adecuado. Por ejemplo la mutación AKT no es habitual y aparece en menos de un 10% de los casos de cáncer de mama y ginecológico. El esfuerzo de screening requiere la coordinación de muchos pacientes y protocolos, de ahí que tengamos que hacer trabajos multicéntricos para encontrar muestras de población realmente significativas”.

Respecto al futuro de los dos ensayos clínicos cuyos resultados han sido publicados, el Dr. Pérez-Fidalgo explica: “Una vez hemos comprobado la tolerancia del fármaco hay que estudiar su eficacia. Esta segunda fase podríamos hacerla en monoterapia o junto con otros tratamientos. Un ejemplo sería la combinación de este medicamento y hormonoterapia en algunos casos de cáncer de mama. Si el tumor es hormosensible, el tratamiento endocrino en pastillas combinado con un inhibidor de la mutación podría controlarlo de forma mucho menos agresiva y más eficaz”.

La Unidad de Ensayos Clínicos Fase I de INCLIVA
En la Unidad de ensayos Fase I Oncológicos de INCLIVA, coordinada por el Dr. Andrés Cervantes, se prueban por primera vez en humanos fármacos y terapias contra el cáncer. El trabajo en ella, por lo tanto, es clave para poner medicamentos en el mercado.

Tal y como explica el Dr. Pérez-Fidalgo, quien desarrolla sus ensayos clínicos en esta unidad, “La seguridad de los pacientes que participan en los ensayos clínicos es la prioridad principal de esta unidad, por ello inicialmente nos centramos en que los nuevos medicamentos sean tolerados por los pacientes. Uno de sus puntos positivos de entrar en un ensayo es el poder beneficiarte de una nueva medicación eficaz que todavía no se administra en la mayoría de los hospitales y eso, a veces, puede ser útil para controlar la enfermedad”.

La Unidad de Ensayos Fase I de INCLIVA se puso en marcha en 2004 y desde entonces es un referente en la investigación oncológica en nuestro país. En la que en la actualidad en ella hay en marcha más de 20 ensayos clínicos para desarrollan terapias y medicamentos para tratar el cáncer.