Seis niños con sordera hereditaria mejoran la audición gracias a la terapia génica

La pérdida auditiva congénita, presente desde el nacimiento, afecta a 26 millones de personas en todo el mundo. En la mayoría de los casos, más del 60%, la causa es genética. Así ocurre con la pérdida auditiva hereditaria provocada por mutaciones del gen OTOF que comprometen la función de la proteína otoferlina, esencial para la transmisión de señales del oído al cerebro.

Hasta la fecha, no existen medicamentos aprobados para tratar la sordera hereditaria, lo que ha abierto la puerta a nuevas soluciones como las terapias génicas. Estas estrategias buscan corregir defectos genéticos que causan la sordera. Por ejemplo, en el caso de la pérdida auditiva causada por mutaciones en el gen OTOF, el objetivo es hacer llegar copias funcionales de este gen a las células del oído interno, para que produzcan proteína otoferlina de forma normal.

La aproximación acaba de demostrarse como efectiva. Dos equipos diferentes de investigadores, con sendas terapias génicas, han reportado recientemente una mejora en la audición y en el habla en los primeros niños tratados. Por una parte, Akouos, subsidiaria de Eli Lilly and Company, ha anunciado los resultados de su terapia génica AK-OTOF, en un niño de 11 años con pérdida auditiva profunda desde el nacimiento. Por otra parte, un ensayo clínico realizado por investigadores de la Universidad de Fudan en colaboración con la Universidad de Harvard y otras instituciones, ha publicado los resultados de la terapia AAV1-hOTOF, también positivos, en la revista The Lancet.

Aunque la pérdida auditiva causada por mutaciones en OTOF se trata de una enfermedad rara, su impacto es profundo, ya que puede afectar también al desarrollo del habla y la comunicación desde una edad temprana. En este contexto, la mejora proporcionada por las terapias génicas tiene un impacto todavía más beneficioso.

“La terapia génica para la pérdida de audición es algo en lo que médicos y científicos de todo el mundo llevan trabajando más de 20 años”, ha destacado John Germiller, Director de Investigación Clínica de la División de Otorrinolaringología del Hospital Infantil de Filadelfia, e investigador principal del ensayo clínico AK-OTOF. “Estos resultados iniciales demuestran que puede restablecer la audición mejor de lo que muchos creían posible”.

Terapias génicas adaptadas a las necesidades concretas de la pérdida auditiva genética

Las dos terapias génicas utilizan adenovirus asociados para hacer llegar las copias normales del gen OTOF a las células del oído y recuperar la actividad de la otorfelina. Además, como la secuencia completa del gen supone una carga mayor de la que pueden llevar este tipo de virus, los investigadores han recurrido a una estrategia dual, que consiste en dividir el gen en dos partes, que son transportadas por dos adenovirus asociados diferentes.

Para maximizar la especificidad y reducir el posible impacto en otros tejidos, la expresión del gen OTOF está bajo el control de un promotor específico de las células ciliadas del oído interno. Adicionalmente, la terapia génica se administra directamente en el oído interno mediante un dispositivo o procedimiento específico.

Ambas terapias génicas derivan en mejoras en la audición

Los pacientes de ambos estudios experimentaron mejoras significativas en la audición.

En el ensayo de Akouos, el primer participante que recibió AK-OTOF, un niño de 11 años con hipoacusia profunda de nacimiento, recuperó la audición a los 30 días de la administración de la terapia. Los investigadores reportaron que, en este paciente, la audición se restauró en todas las frecuencias evaluadas, alcanzando umbrales de 65 a 20 dB HL.

En el ensayo de la Universidad de Fudan, cinco de los seis niños tratados experimentaron una reducción notable en los umbrales de respuesta auditiva. También mostraron mejoras espectaculares en la percepción del habla y el restablecimiento de la capacidad para mantener una conversación normal.

Además, ambos estudios indicaron un buen nivel de seguridad y tolerabilidad de las terapias, sin que se detectaran eventos adversos graves.

Hacia las terapias génicas para la pérdida auditiva genética

Los datos disponibles hasta el momento indican que la terapia génica puede restaurar la pérdida auditiva de origen genético en niños, lo que abre una importante vía para el desarrollo de terapias para esta condición.

La pérdida auditiva de origen genético no suele responder a tratamientos farmacológicos y las opciones de tratamiento son limitadas, por lo que disponer de una aproximación terapéutica alternativa efectiva puede llevar a un impacto importante para los afectados. Especialmente si se considera que se trata de una condición que puede afectar también al desarrollo del habla.

“Desde que se inventaron los implantes cocleares hace 60 años, no ha habido un tratamiento eficaz de la sordera. Este es un hito enorme que simboliza una nueva era en la lucha contra todos los tipos de pérdida de audición”, ha destacado Zhen-Yi Chen, investigador de la Facultad de Medicina de Harvard y uno de los autores del trabajo publicado en The Lancet. “Si los niños no pueden oír, su cerebro puede desarrollarse de forma anormal si no se interviene. Los resultados de este estudio son realmente notables. Hemos visto cómo la capacidad auditiva de los niños mejoraba espectacularmente semana tras semana, así como la recuperación de su habla.”

La pérdida auditiva causada por mutaciones en OTOF es la primera forma monogénica de pérdida de audición tratada como parte de un ensayo clínico de terapia génica. Además, existen muchas otras formas monogénicas de pérdida auditiva que podrían beneficiarse de una terapia similar. En este escenario, el diagnóstico genético cobra un papel esencial para identificar las causas exactas de la condición en cada paciente.

Terapias en investigación con cuestiones abiertas

De momento, estas terapias génicas para la pérdida auditiva todavía suponen un tratamiento investigacional y no están aprobadas por ningún organismo regulador como la FDA o la EMA. Estudios futuros con más pacientes deberán continuar evaluando su efectividad y seguridad.

También quedan abiertas algunas cuestiones, como por ejemplo la duración y estabilidad de la efectividad del tratamiento. Las células ciliadas del oído interno a las que está dirigida la terapia no se dividen, por lo que las copias del gen OTOF introducidas con la terapia deberían persistir en el tiempo para mantener su efecto terapéutico. Por otra parte, la acción de las dos terapias génicas presentadas depende de que haya suficientes células ciliadas. Una estrategia similar no sería válida en el caso de adultos o niños con otros tipos de pérdida auditiva genética donde se ha producido la muerte de estas células.

Se espera que en el próximo congreso de la Asociación de Investigación en Otorrinolaringología Akouos y otras empresas presenten sus diferentes terapias génicas para la pérdida auditiva.

Amparo Tolosa, Genotipia

Imagen: Dos terapias génicas muestran resultados prometedores como tratamiento para una pérdida auditiva de origen genético. Imagen: Canva.

Fuentes:

Positive Phase 1/2 Clinical Trial Data for an Investigational Gene Therapy for Genetic Hearing Loss to be Presented at the Association for Research in Otolaryngology 2024 MidWinter Meeting. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/positive-phase-12-clinical-trial-data-investigational-gene

Lv J, et al. AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Lancet. 2024 Jan 24:S0140-6736(23)02874-X. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X

Kaiser J. Gene therapies that let deaf children hear bring hope—and many questions. Science. 2024. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.zf53jb1

Gene therapy trial for congenital hearing loss proved. https://www.fudan.edu.cn/en/2024/0125/c344a139132/page.htm

OTOF-Related Deafness. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1251/