El reciente desarrollo de aproximaciones para modificar el genoma de forma específica ha abierto una vía para diseñar soluciones terapéuticas dirigidas a múltiples enfermedades humanas. La edición del genoma podría permitir corregir niveles anómalos de proteínas o revertir la acción de mutaciones patogénicas en tejidos específicos, por lo que existe un gran interés en confirmar su eficacia en modelos animales cercanos a humanos, como paso previo a cualquier ensayo clínico en pacientes.
Dos recientes estudios apuntan a que la edición del genoma podría estar muy cerca de llegar a la investigación clínica. Un equipo de investigadores de la Universidad de Pensilvania y la empresa Verve Therapeutics acaba de demostrar que es posible reducir, de forma duradera, los niveles de colesterol en sangre en una especie de primates no humanos. Con la misma aproximación, un equipo de investigadores de la Universidad de Zurich han obtenido resultados similares que confirman la eficacia de la edición genómica.
En ambos casos, los investigadores han utilizado una estrategia de edición genómica que reproduce lo que ocurre en la naturaleza. Han utilizado un sistema de edición genómica, basado en CRISPR y conocido como edición de bases, para inducir la inactivación del gen PCSK9. Los editores de bases utilizan componentes similares a los del sistema CRISPR tradicional, con la diferencia de que no inducen puntos de rotura en el ADN, sino que cambian directamente un nucleótido por otro.
PCSK9 este gen es un candidato muy interesante para reducir los niveles elevados de colesterol en sangre, que representan un factor de riesgo importante en múltiples enfermedades cardiovasculares. Mutaciones que inducen ganancia de función del PCSK9 producen hipercolesterolemia familiar, mientras que mutaciones de pérdida de función presentes en algunas personas resultan en niveles reducidos de colesterol en sangre y un menor riesgo a tener enfermedades cardiovasculares. Así, el objetivo de los investigadores fue intentar reproducir el efecto de las mutaciones de pérdida de función como aproximación para reducir el colesterol en sangre.
La estrategia de edición genómica utilizada por los investigadores ha sido un sistema de editores de bases basado en CRISPR, que sustituye una adenina por una guanina y altera el procesado del ARN mensajero del gen PCSK9. Además, han utilizado una aproximación in vivo, administrada directamente, en primates (macacos cynomolgus de dos o tres años de edad).
Los equipos empaquetaron las instrucciones de ARN de los componentes necesarios para inducir la inactivación de PCSK9 en el interior de nanopartículas lípidicas y confirmaron su eficacia para reducir la expresión de PCSK9 en células. Posteriormente trasladaron la aproximación a modelos animales en ratón y en macaco, donde analizaron la tasa de edición en las células del hígado, a las que se dirigía la terapia, así como los niveles de PCSK9 y colesterol en sangre.
Los resultados de ambos trabajos son muy prometedores. El equipo de la Universidad de Pensilvania y Verve Therapeutics detectó un 60% de edición genómica en el hígado de los macacos tratados (que contiene un 70% de hepatocitos), así como una reducción del 90% en los niveles de PCSK9 en sangre. Además, los investigadores observaron una reducción de los niveles de colesterol LDL en sangre del 60%.
La reducción de colesterol obtenida es especialmente interesante ya que es mayor de la que se observa con los tratamientos farmacológicos en pacientes y es duradera (al menos hasta los 8 meses) tras una sola administración del tratamiento. Además, demuestra por primera vez la eficacia de la administración in vivo de editores de bases en primates tras su nacimiento.
“Los resultados apoyan nuestra aproximación de utilizar editores de bases optimizados administrados al hígado a través de nanopartículas de lípidos, que son diseñadas para editar de forma potente y duradera genes causales de la principal causa de muerte en el mundo”, destacaba Andrew Bellinger, director científico de Verve Therapeutics en la nota de prensa que anunciaba la presentación de los resultados del estudio en la Conferencia de la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular el pasado día 11 de mayo. “Estamos deseando avanzar en estos programas para ayudar a cambiar cómo se trata la enfermedad cardiovascular aterosclerótica”.
Los investigadores de la Universidad de Zurich han obtenido una reducción más moderada en los niveles de PCSK9 (32%) y colesterol-LDL (15%). En este caso, el equipo presenta los resultados a corto plazo, a los 30 días del tratamiento. Además, el equipo observó que la repetición de la dosis no aumenta la tasa de edición genómica, lo que puede ser debido al desarrollo de una respuesta inmunitaria frente al editor de bases utilizado.
Los investigadores resaltan varias ventajas de su aproximación respecto a otras terapias génicas: la tasa de edición es mayor, no utiliza vectores víricos que puedan inducir la integración del ADN de la terapia en el genoma ni respuesta inmunitaria adversa y reduce el riesgo de que se modifique el ADN en posiciones no deseadas. De hecho, los investigadores no detectaron ningún tipo de alteración colateral del ADN.
La estrategia en primates presentada por la Universidad de Pensilvania y Verve Therapeutics forma parte de uno de los programas de terapia génica de la empresa, dirigido inicialmente a modificar el gen PCSK9 en las células hepáticas de pacientes con hipercolesterolemia familiar. No obstante, el potencial de los editores de bases se extiende a muchas otras enfermedades. “Aproximadamente el 30% de todas las mutaciones hereditarias causantes de enfermedades son mutaciones en una única base que pueden, en principio, ser corregidas con editores de bases”, destaca Gerald Schwank, profesor en el Instituto de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Zurich y director de uno de los trabajos.
De momento, todavía serán necesarios más estudios que evalúen los riesgos de la utilización de editores de bases antes de comenzar con ensayos en personas.
Referencias:
Musunuru K, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021. DOI: https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03534-y
Rothgangl, T., Dennis, M.K., Lin, P.J.C. et al. In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels. Nat Biotechnol. 2021. https://doi.org/10.1038/s41587-021-00933-4
Fuentes:
Verve Therapeutics to Present Preclinical Data from Gene Editing Programs for the Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease at ASGCT. https://www.vervetx.com/press-releases/verve-therapeutics-to-present-preclinical-data-from-gene-editing-programs-for-the-treatment-of-atherosclerotic-cardiovascular-disease-at-asgct/
Cholesterol Levels Sustainably Lowered Using Base Editing. https://www.media.uzh.ch/en/Press-Releases/2021/Genome-Editing.html
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