Utilizan luz visible para la síntesis asimétrica de compuestos bioactivos

El grupo Froncat de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha puesto a punto una nueva metodología que permite mediante luz visible la síntesis asimétrica de aminas e iminas cíclicas, estructuras que están presentes en una gran diversidad de compuestos bioactivos.

Las aminas e iminas cíclicas son heterociclos que presentan un átomo de nitrógeno en su estructura. Están presentes en productos naturales como el ácido kaínico, o en alcaloides como la nicotina. Fármacos como el Veliparib (antitumoral), y algunos ligandos quirales usados en síntesis asimétricas, confirman también su importancia.

Han sido distintos los métodos de preparación que ofrecen acceso a este tipo de arquitecturas moleculares. Sin embargo, su implementación involucra el uso de materiales de partida complejos o necesitan de condiciones de reacción drásticas, como altas temperaturas.

Por esta razón, la búsqueda de nuevos métodos de síntesis más eficaces y predecibles resulta de gran utilidad en la química orgánica moderna; aún más cuando controlar el curso estereoquímico de una reacción radicalaria sigue representando un reto para la comunidad científica.

Síntesis mediada con luz visible

En un trabajo reciente, el grupo de investigación FRONCAT de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) se planteó la posibilidad de generar un radical centrado en un átomo de carbono alquílico, así como su adición estereocontrolada a una imina comercialmente disponible.

“Teóricamente —explica José Alemán, director del grupo— esto promovería una reacción en cascada para la posterior formación de un heterociclo enantioenriquecido”.

A pesar del desarrollo en el área de la fotocatálisis, y de la importancia de las iminas cíclicas en la creación de moléculas más complejas, la formación de estos productos empleando luz visible de una manera asimétrica no había sido logrado hasta el momento.

“Nuestro grupo —añade Ricardo Rodriguez, otro de los autores del trabajo— logró describir la construcción de heterociclos nitrogenados tipo pirrol de forma enantioselectiva, siguiendo una peculiar estrategia: el uso de un catalizador con quiralidad centrada en el metal a base de rodio”.

Esta idea no solamente ofreció la posibilidad de dirigir el curso estereoquímico de la transformación, sino también la disminución de la energía de disociación de enlace C-H, permitiendo la activación del enlace deseado a través de un proceso conocido como HAT (Hydrogen Atom Transfer).

Reacción en cascada

La transformación procede a través de una reacción en cascada radicalaria/polar; así definida ya que el mecanismo puede ser segmentado en una primera etapa basada en química de radicales libres y una etapa subsecuente con un comportamiento iónico más clásico.

Los autores afirman que, durante el estudio del alcance de la reacción, se encontró que esta mostraba una gran tolerancia a diferentes grupos funcionales, pudiendo extender la química a sustratos nunca vistos.

Así, un gran número de pirrolo-derivados con un diverso patrón de sustitución, incluyendo grupos espacialmente voluminosos, electrodonadores y electroatractores, pudieron utilizarse para preparar los correspondientes productos con rendimientos generalmente buenos y excelente enantioselectividad.

Además, se extendió este concepto al uso de diferentes heterociclos en los sustratos de partida, el uso de iminas no simétricas y la inserción de grupos potencialmente sensibles en condiciones drásticas de reacción, como aminas libres, enlaces dobles y triples, confirmando así las condiciones suaves del protocolo descrito.

“El valor sintético de esta transformación quedó demostrado al efectuar una serie de transformaciones a los productos finales. La reducción de un enlace triple, la adición de un compuesto organomagnesiano al carbono imínico y la alquinilación del esqueleto de imidazol por acoplamiento cruzado de Sonogashira, refuerzan la atractiva versatilidad de los compuestos obtenidos”, destaca el Dr. Alemán.

“También —concluye— que la inserción de un grupo altamente preciado dentro de la industria farmacéutica como el tiotrifluorometilo y la formación de un compuesto de coordinación con platino, son un valor añadido a la estrategia”.

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Referencia bibliográfica:

Rodríguez, R. I., Mollari, L, Alemán, J. 2021. A Light Driven Enantioselective Synthesis of Pyrroline Derivatives by a Radical/Polar Cascade Reaction. Angewandte Chemie International Edition 60, 4555-4560.