VHIO demuestra la eficacia de un biomarcador para identificar pacientes con resistencia a los inhibidores de PARP

La identificación de los mecanismos de resistencia a los tratamientos es uno de los grandes retos en la investigación contra el cáncer, reto compartido con la posibilidad de conocer de antemano qué pacientes van a desarrollar estas resistencias. Los inhibidores de PARP se han aprobado recientemente para el tratamiento del cáncer de mama BRCA en pacientes metastásicas, pero las resistencias aparecerán tarde o temprano. Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han demostrado la eficacia de una proteína, RAD51, como biomarcador funcional, dinámico y útil con muestras de archivo, que permita detectar las resistencias a estos fármacos y así seleccionar mejor a estos pacientes.

La Dra. Cristina Cruz, oncóloga traslacional del VHIO, ha sido la primera autora de este artículo publicado en Annals of Oncology. Este trabajo cuenta con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y es fruto de una investigación totalmente traslacional y colaborativa, conformada por un equipo multidisciplinar de expertos que incluye a la misma Dra. Cristina Cruz, integrante del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO, liderado por la Dra. Violeta Serra, además de los grupos dirigidos por la Dra. Judith Balmaña, investigadora principal del Grupo de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer y del mismo programa del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), y por la Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO y jefe del Programa de Cáncer de Mama en HUVH.

Para llevar a cabo la investigación se generó una colección de modelos de xenoimplantes de tumores derivados de pacientes en modelos animales (PDX). Para ello se implantaron muestras tumorales de pacientes con una mutación germinal BRCA1 y BRCA2 y cáncer de mama o de ovario, para a continuación evaluar su sensibilidad o resistencia a los inhibidores de PARP. “Sabemos que no todos los portadores de estas mutaciones responden a los inhibidores de PARP y que existen diferentes mecanismos de resistencia”, explica la Dra. Cristina Cruz, y sigue: “A pesar de existir múltiples mecanismos de resistencia, nuestro estudio ha confirmado la utilidad de RAD51 como biomarcador común para poder detectar la resistencia a estos fármacos inhibidores de PARP”.

Los inhibidores de PARP son un tipo de terapia que va orientada a impedir la acción de un enzima –PARP– que repara el ADN. Impedir esta acción en células tumorales causa la muerte de estas células y no de las sanas, y de ahí el efecto de estos inhibidores de PARP como terapia dirigida. Pero aparecen las resistencias, que hay que poder anticipar. La novedad según la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO, es que “se trata de un biomarcador funcional y dinámico, es decir, RAD51 indica cómo está reparando el ADN el tumor, que es lo que hará que este tumor sea o no sensible a los inhibidores de PARP en aquel momento en concreto”.

“Además, hasta la fecha se creía que RAD51 solo podía emplearse en muestras frescas, por lo que su aplicabilidad era muy limitada. Con este trabajo se ha demostrado que también es posible emplear muestras de archivo, idealmente lo más recientes posible. El biomarcador ya se conocía, pero ahora hemos podido encontrar una aplicación clínica real que hasta ahora no tenía”, continúa la Dra. Cristina Cruz.

BRCA y lo defectos en la reparación del ADN

Los genes BRCA1 y BRCA2 son los encargados de codificar dos proteínas esenciales para la reparación del ADN. Cuando estos genes sufren una mutación y se alteran, se produce una inestabilidad genética y se incrementa el riesgo de padecer un cáncer de mama o de ovario a edades tempranas, debido a la dificultad de reparación de daños en el ADN. Entre un 5 y un 10% de los cánceres de mama tienen un componente hereditario causado principalmente por estas mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.

Estos pacientes son sensibles a las antraciclinas y las sales de platino, pero otra vía de tratamiento son los agentes que bloquean vías de reparación de ADN paralelas, entre los que se encuentran los inhibidores de PARP.

Aquí se enmarca este trabajo, fruto de un gran esfuerzo traslacional y colaborativo del VHIO, donde se han llevado a cabo estudios clínicos con inhibidores de PARP en pacientes portadoras de una mutación en BRCA y que han conducido a su aprobación por la FDA. “El punto de partida eran pacientes que ya habían progresado a otras terapias aprobadas y el tratamiento con inhibidores de PARP aportó excelentes resultados comparado con esquemas de quimioterapia convencional”, explica la Dra. Judith Balmaña, investigadora principal del Grupo de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer del VHIO y de alguno de estos estudios clínicos.

La clave está en la deficiencia en la reparación del ADN que tienen las células tumorales porque llevan la alteración germinal del gen BRCA, más la pérdida del gen sano; en cambio, las células sanas del cuerpo solo tienen una copia genética con la mutación, mientras que la otra copia del gen está inalterada. Según la Dra. Balmaña, “esto, lo que hace es abrir una amplia ventana terapéutica para este tipo de fármacos que focalizan su actividad mayoritariamente en la célula tumoral y causan menos efectos secundarios”. Al ser la misma mutación BRCA de la línea germinal –la heredada– la diana terapéutica de los inhibidores de PARP, se convierten en una oportunidad terapéutica y representan la primera terapia dirigida para pacientes con cáncer de mama y una mutación BRCA de línea germinal.

¿Cómo se origina la resistencia?

Si bien se ha demostrado la eficacia de estos inhibidores en el tratamiento tanto del cáncer de ovario como de mama, también se ha demostrado la necesidad que había de refinar los determinantes de su eficacia más allá de las mutaciones de BRCA, especialmente en pacientes con metástasis. El trabajo realizado por los investigadores del VHIO ha demostrado cómo la restauración de la funcionalidad de la reparación de recombinación homólogo de ADN –HRR son las siglas en inglés– es un mecanismo frecuente de resistencia.

“Sabemos mucho de los mecanismos de resistencia que ocurren en la preclínica, pero nos falta saber cuáles de todos estos mecanismos descritos tienen lugar en la clínica. Hacer esa traslación era el objetivo que nos habíamos marcado inicialmente, y además hemos logrado validar un biomarcador como RAD51”, añadía la Dra. Serra.

Ahora mismo el biomarcador ha demostrado su eficacia a la hora de seleccionar pacientes con cáncer de mama y de ovario con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 y BRCA2, pero ya se está trabajando también para ampliar su uso a otros tumores, como el de próstata, páncreas o endometrio, entre otros. “En conclusión, RAD51 tiene un gran valor a la hora de seleccionar a los pacientes que se pueden beneficiar de una monoterapia con inhibidores de PARP y aquellos que lo harán de una terapia de combinación”, concluía la Dra. Violeta Serra.

PARP: Una carrera de fondo en la que participa el VHIO

Actualmente, el VHIO sigue investigando los mecanismos de resistencia a los inhibidores de PARP. Además de establecer qué biomarcadores de respuesta a fármacos pueden ser útiles, también estudia nuevas estrategias de combinación de fármacos que son probadas preclínicamente en los modelos animales de PDX sobre la base de los mecanismos de resistencia identificados. “Disponemos de una librería muy amplia que ponemos al servicio del desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos más efectivos para aquellos grupos de mujeres con cáncer de mama que, aunque han sido tratadas con cirugía y quimioterapia, sufren la recaída de su enfermedad”, explica la Dra. Violeta Serra. Una parte de toda esta investigación del VHIO en el cáncer de mama hereditario causado principalmente por estas mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es en la que se centra una ayuda de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). “El tratamiento de la enfermedad BRCA tiene que poderse centrar, finalmente, en los estadios iniciales. Es decir, ya que son mujeres que tienen una susceptibilidad genética que las predispone a tener esta enfermedad a una edad joven, tenemos que conseguir un tratamiento que garantice que las pacientes puedan curarse”, concluye la Dra. Judith Balmaña.