Un estudio liderado por investigadores del VHIO revela que el 90% de los tumores de pacientes con hipoxia crónica presentan alteraciones en EPAS1, un gen crítico para la adaptación a la falta de oxígeno en poblaciones que viven a grandes altitudes como los tibetanos y los sherpas.
Los mecanismos de adaptación impulsados por EPAS1 permiten a las células tumorales seguir proliferando en condiciones de hipoxia y a los sherpas sobrevivir en grandes altitudes en condiciones de falta de oxígeno.
Es lo que se conoce como convergencia evolutiva. Condiciones de estrés, en este caso la hipoxia, impulsan los mismos cambios adaptativos en organismos diferentes. Los resultados de este estudio sugieren que conocer las adaptaciones evolutivas de poblaciones naturales en condiciones de estrés puede ayudarnos a conocer mejor la biología del cáncer y a identificar nuevos objetivos terapéuticos.
Un estudio internacional liderado por el Dr. Rodrigo Toledo, jefe del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del VHIO, que forma parte del Campus Vall d’Hebron revela una convergencia evolutiva ante la hipoxia (falta de oxígeno) entre poblaciones que habitan en grandes altitudes en la zona del Himalaya como los tibetanos y los sherpas, y los tumores que se desarrollan en condiciones de hipoxia crónica. Los resultados de este estudio se publican hoy en Cancer Discovery, una revista de la American Association for Cancer Research (AACR).
Los pacientes con cardiopatía cianótica congénita presentan hipoxia crónica y tienen un riesgo seis veces mayor de desarrollar tumores endocrinos del tipo feocromocitoma y paraganglioma conocidos también como PPGL. Son tumores poco frecuentes que se desarrollan en los paraganglios y la glándula suprarrenal, respectivamente. Estos tumores son capaces de seguir creciendo y proliferando en condiciones de hipoxia crónica.
“Centramos la investigación en entender cómo estos tumores son capaces de sobrevivir, crecer y hasta desarrollar metástasis en condiciones con poco oxígeno, lo que se conoce como hipoxia” explica el Dr. Rodrigo Toledo, investigador sénior del artículo. “Lo que observamos fue que estos tumores utilizan los mismos mecanismos genéticos que poblaciones humanas que están adaptadas a entornos de gran altitud en los que los niveles de oxígeno son bajos, como los sherpas y los tibetanos”.
Un gen compartido para la supervivencia
Los sherpas poseen una versión única del gen EPAS1, que es fundamental para a su adaptación a condiciones de privación extrema de oxígeno, como la cima del monte Everest.
El equipo del Dr. Toledo analizó el perfil genómico de estos tumores neuroendocrinos en pacientes con hipoxia debido a la cardiopatía cianótica congénita y descubrió que, entre los 20.000 genes del genoma humano, el gen EPAS1, el mismo que se encuentra mutado en los sherpas, estaba mutado con una frecuencia del 90% en estos tumores hipóxicos. “Fue fascinante observar cómo tumores, que son capaces de proliferar y hasta producir metástasis en condiciones de poco oxígeno, utilizaban exactamente el mismo gen que permite a los sherpas adaptarse a la hipoxia”, afirma el Dr. Toledo.
Convergencia evolutiva: las soluciones repetidas de la naturaleza
Los biólogos utilizan el término convergencia evolutiva para describir cómo especies no relacionadas desarrollan de forma independiente rasgos similares para abordar desafíos comunes. Por ejemplo, tanto las ballenas como los murciélagos desarrollaron la ecolocalización para navegar en entornos oscuros. A pesar de su distancia evolutiva, estas especies comparten el uso de un mismo gen (SLC26A5) para desarrollar la ecolocalización. “De manera similar, los proyectos del genoma del cáncer han demostrado que los distintos tipos de tumores a menudo mutan un mismo conjunto de genes, como por ejemplo los genes TP53, KRAS, BRAF, entre otros, para impulsar su crecimiento. Esto indica que, así como las populaciones naturales, los tumores también presentan grados de convergencia genética” dice Toledo.
“Lo más innovador de nuestro estudio es revelar que, cuando las poblaciones naturales y los tumores se enfrentan a presiones ambientales similares, como la falta de oxígeno, dependen del mismo gen para sobrevivir” comenta Carlota Arenillas, investigadora del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del Cáncer y primera autora del artículo. “Este nivel de convergencia demuestra que la naturaleza repite soluciones exitosas, ya sea en las montañas del Himalaya o en los ambientes hipóxicos de los tumores” afirma la investigadora.
En ese sentido, este nuevo estudio abre las puertas a utilizar el conocimiento de las adaptaciones genéticas de los entornos naturales como punto de partida para analizar los conjuntos de datos genómicos del cáncer y los modelos preclínicos existentes, con el objetivo de identificar genes clave para la supervivencia del cáncer y allanar el camino para nuevas terapias contra el cáncer.
“Este descubrimiento podría guiar futuros estudios sobre los vínculos entre la adaptación natural y la tumorogénesis, facilitando la identificación de nuevos impulsores tumorales y vulnerabilidades terapéuticas. “Por ejemplo, planteamos identificar los genes responsables de la adaptación a regiones con altos niveles de rayos ultravioleta y estudiarlos en tumores de piel agresivos como el melanoma.” concluye el Dr. Rodrigo Toledo.
Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo de la Paradifference Foundation, la Asociación de Pacientes PHEiPAS, el Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer CIBERONC y la Red Europea para el Estudio de Tumores Adrenales (ENSAT). El Dr. Rodrigo Toledo cuenta además con el apoyo de la Fundación “la Caixa”, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), y de la Fundación FERO.
Referencia
Carlota Arenillas, Lucía Celada, José Ruiz-Cantador, Bruna Calsina, Debayan Datta, Eduardo García-Galea, Roberta Fasani, Ana Belén Moreno-Cárdenas, Juan José Alba-Linares, Berta Miranda, Ángel M. Martínez-Montes, Cristina Álvarez-Escolá, Beatriz Lecumberri, Elvira Ana González García, Shahida K. Flores, Emmanuel Esquivel, Yanli Ding, Mirko Peitzsch, José-Ángel Robles-Guirado, Rita Maria Regojo Zapata, Jose Juan Pozo-Kreilinger, Carmela Iglesias, Trisha Dwight, Christopher A. Muir, Amelia Oleaga, Maria Elvira Garrido-Lestache Rodríguez-Monte, Maria Jesús Del Cerro, Isaac Martínez-Bendayán, Enol Álvarez-González, Tamara Cubiella, Delmar Muniz Lourenço Jr., Maria Adelaide A. Pereira, Nelly Burnichon, Alexandre Buffet, Craig Broberg, Paxton V. Dickson, Mario Fernandez Fraga, José Luis Llorente Pendás, Joaquín Rueda Soriano, Francisco Buendía Fuentes, Sergio P.A. Toledo, Roderick Clifton-Bligh, Rodrigo Dienstmann, Josep Villanueva, Jaume Capdevila, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Judith Favier, Paolo Nuciforo, William Young Jr, Nicole Bechmann , Alexander R. Opotowsky, Anand Vaidya, Irina Bancos, Donate Weghorn, Mercedes Robledo , Anna Casteràs, Laura Dos-Subirà, Igor Adameyko, María-Dolores Chiara, Patricia L.M. Dahia, Rodrigo A. Toledo. Convergent genetic adaptation in human tumors developed under systemic hypoxia and in populations living at high altitudes. Cancer Discovery, April 9th https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0943
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