Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) revela que el gen Snhg11 es fundamental para la función y formación de neuronas en el hipocampo. Experimentos con ratones y tejidos humanos muestran que el gen es menos activo en los cerebros con síndrome de Down, lo que podría contribuir a los déficits de memoria observados en las personas que viven con la alteración genética. Los hallazgos se publican hoy en la revista Molecular Psychiatry.
Tradicionalmente, gran parte de la atención en genómica se ha centrado en los genes que codifican proteínas, lo que en los humanos constituye alrededor del 2% de todo el genoma. Esta "materia oscura" en el genoma incluye vastas extensiones de secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas, pero que son cada vez más reconocidas por su papel en la regulación de la actividad genética, la influencia en la estabilidad genética y la contribución a rasgos y enfermedades complejos.
Snhg11 es un gen que se encuentra en la "cara oculta" del genoma. Se trata de una molécula de ARN no codificante, un tipo especial de ARN que se transcribe a partir del ADN, pero no resulta en la síntesis de una proteína. Los ARN no codificantes son importantes reguladores de varios procesos biológicos, y su expresión atípica se ha asociado con el desarrollo de enfermedades humanas. El estudio es la primera evidencia de que un ARN no codificante desempeña un papel fundamental en la patogénesis del síndrome de Down.
El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21, también conocida como trisomía 21. Es la causa genética más común de discapacidad intelectual, y se estima que afecta a cinco millones de personas en todo el mundo. Las personas con síndrome de Down tienen problemas de memoria y aprendizaje relacionadas con anomalías en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el aprendizaje y la formación de la memoria.
"El gen es particularmente activo en el giro dentado, una región del hipocampo crucial para el aprendizaje y la memoria y una de las pocas regiones del cerebro donde se crean nuevas neuronas continuamente a lo largo de la vida. Descubrimos que la expresión anormal de Snhg11 da lugar a una reducción de la neurogénesis y a una alteración de la plasticidad, lo que desempeña un papel directo en el aprendizaje y la memoria, e indica que el gen tiene un papel clave en la fisiopatología de la discapacidad intelectual", afirma el Dr. César Sierra, primer autor del artículo.
El equipo del CRG estudió el hipocampo en modelos de ratón que tienen una composición genética similar al síndrome de Down en humanos. El hipocampo tiene muchos tipos de células diferentes, y el estudio tenía como objetivo comprender cómo la presencia de un cromosoma adicional afecta a estas células.
Aislaron núcleos de las células cerebrales y utilizaron una técnica llamada secuenciación de núcleo individual de ARN para ver qué genes están activos en cada célula. Uno de los hallazgos más llamativos se produjo en las células del giro dentado, donde detectaron una importante reducción de la expresión de Snhg11. También encontraron niveles más bajos de Snhg11 en los mismos tipos de tejidos de cerebros humanos con trisomía 21 obtenidos de donantes post-mortem.
Posteriormente, el equipo redujo la actividad del gen en los cerebros de ratones sanos. Descubrieron que los niveles bajos de Snhg11 eran suficientes para reducir la plasticidad sináptica, que es la capacidad de las conexiones neuronales para fortalecerse o debilitarse con el tiempo. La plasticidad sináptica es crucial para el aprendizaje y la memoria. También redujo la capacidad del ratón para crear nuevas neuronas.
Para comprender el impacto de sus hallazgos en el mundo real, el equipo también realizó varias pruebas de comportamiento con ratones. Estos experimentos confirmaron que los niveles bajos de Snhg11 condujeron a problemas de memoria y aprendizaje similares a los observados en el síndrome de Down, lo que sugiere que el gen regula la función cerebral.
Antes de este estudio, la actividad de Snhg11 solo estaba vinculada con la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer. Los autores del estudio realizarán más investigaciones para descubrir los mecanismos de acción involucrados, información que podría abrir nuevas vías para nuevas intervenciones terapéuticas. También explorarán si otros genes que involucran ARN largos no codificantes, muchos de los cuales aún están por descubrir, también podrían contribuir a la discapacidad intelectual.
"Existen muchas intervenciones para ayudar a las personas con síndrome de Down a vivir de forma independiente, pero solo unas pocas son farmacológicas. Estudios como este ayudan a sentar las bases para encontrar estrategias que puedan ayudar a mejorar la memoria, la atención y las funciones del lenguaje, o prevenir el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento", concluye la Dra. Mara Dierssen, autora principal del estudio y jefa del grupo de investigación Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica.
Imagen: Expresión de Snhg11 en el hipocampo.
Obra de referencia: Sierra, C., Sabariego-Navarro, M., Fernández-Blanco, Á. et al. The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02440-9
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