En julio de 2018, las autoridades sanitarias tomaron por primera vez conocimiento de la presencia de la impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA) en lotes de Valsartan. En los meses posteriores, se detectaron otras nitrosaminas en medicamentos de la misma familia (sartanes), como en Ibersartan o Losartan, y en otros medicamentos, como son la pioglitazona, la ranitidina y la metformina.


Las N-nitrosoaminas son compuestos orgánicos cuya estructura química es R1R2N-N=O y que suscitan preocupación debido a su carácter genotóxico, carcinogénico y mutagénico. Las nitrosaminas se originan por la reacción de una amina con nitritos en un medio ácido. Su formación se ve favorecida por la temperatura elevada.


En los estudios realizados por parte de las autoridades sanitarias se llega a la conclusión de que las principales causas que provocan la presencia de nitrosaminas en los medicamentos están relacionadas con el uso de nitrito de sodio u otro agente nitrosante, en presencia de una amina secundaria o terciaria. Ésta puede venir tanto de un intermedio de reacción como del mismo principio activo. Otras posibles fuentes de amina son el uso de solventes, reactivos y catalizadores susceptibles de ser degradados a aminas secundarias o terciarias. Del mismo modo, las nitrosaminas, los nitritos o las aminas pueden transferirse por la posible contaminación a partir de fuentes externas, como disolventes y materiales recuperados o reciclados.


En septiembre de 2019, las autoridades iniciaron un procedimiento por el que se solicitaba a los laboratorios que adoptasen medidas para evitar la presencia de nitrosaminas en los medicamentos de uso humano, incluyendo la metformina, y que informasen a las autoridades sobre cualquier hallazgo de estas impurezas en sus medicamentos de manera inmediata. Este procedimiento, conocido como procedimiento de arbitraje por el Artículo 5(3), está actualmente en curso.


En el contexto de este procedimiento y como medida de precaución, se solicitó a los titulares de autorizaciones de comercialización que llevaran a cabo un análisis de riesgos de sus procesos de fabricación en cuanto a la identificación y prevención del riesgo de formación de nitrosaminas y/o posibles contaminaciones cruzadas con estas impurezas. En el caso de identificar riesgo positivo, se deben realizar análisis confirmatorios.


Por tanto, el ámbito de estudio va más allá del análisis de nitrosaminas en determinados principios activos o productos acabados. Aparece la necesidad de evaluar la presencia de estas impurezas en excipientes (incluida el agua), materiales de acondicionamiento primarios, instalaciones, procesos productivos, etc.


Determinación de nitrosaminas y nitritos


Desde IQS Tech Transfer seguimos con nuestro compromiso con el sector farmacéutico y su preocupación por la formación y presencia de nitrosaminas en medicamentos y ampliamos nuestros servicios incluyendo el análisis de nitritos y nitratos, ya que estos, son los precursores de su formación.


Actualmente nuestros equipos de expertos colaboran activamente en las revisiones de los análisis de riesgos, las evaluaciones de los procesos productivos, y dando el soporte analítico requerido para las pruebas confirmatorias.


Hemos adquirido una gran experiencia en la realización de análisis de riesgos para evaluar la formación de nitrosaminas en procesos de síntesis y producción industrial de principios activos y productos acabados.


También trabajamos activamente en el desarrollo y aplicación de métodos cromatográficos para la determinación de diferentes nitrosaminas a nivel de trazas, en múltiples productos. Los análisis se realizan cromatográfica de líquidos (UPLC) con detector espectrómetro de masas triple cuadrupolo, con sonda de APCI.


Para el análisis de nitritos y nitratos, IQS cuenta con una amplia experiencia tanto en el entorno farmacéutico, cosmético, medio ambiental y alimentario. Este tipo de estudios se ha realizado hasta el momento por cromatografía iónica o electrodos selectivos. Sin embargo, actualmente también se dispone de la opción de determinar nitritos y nitratos por espectrofotometría de absorción molecular bajo un entorno GMP.

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