Un estudio dirigido por Víctor Montal, investigador del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau y Jorge Sepulcre, del Hospital General de Massachusetts y la Harvard Medical School, en Boston (Estados Unidos) ha descrito la asociación entre la acumulación de la proteína TAU en determinadas zonas del cerebro y la sobreexpresión de los genes APOE y SLC1A2 en las mismas áreas. El trabajo se ha publicado en la revista Science Translational Medicine.
Los investigadores estudiaron el patrón de propagación de TAU en el cerebro por medio de técnicas de imagen PET y estudiaron su asociación con datos genéticos empleando técnicas transcriptómicas de alta resolución. “Observamos que existen gradientes específicos a lo largo de la red de propagación de TAU en el cerebro. En particular, identificamos 577 genes cuya expresión está asociada con la propagación espacial de TAU”, explica Víctor Montal, primer firmante del artículo.
De estos genes, los que tienen una mayor relevancia son APOE, que se ha asociado en múltiples estudios a la enfermedad de Alzheimer, y SLC1A2, un gen transportador del glutamato. “Lo que observamos es que en aquellas regiones en las que se comenzaba a acumular TAU inicialmente había dos genes que tenían mucha más expresión en comparación a las regiones en las que se acumulaba TAU de forma más tardía. Es decir, que el patrón de acúmulo de TAU se asemejaba con el patrón de la expresión de estos genes”, comenta Montal.
Desde hace años se conoce que el gen APOE está muy relacionado con la acumulación de la proteína beta-amiloide “y ahora varios trabajos están demostrando que este gen está también muy relacionado con la proteína TAU. La función de APOE es de transportador de lípidos a las neuronas y se expresa especialmente en los astrocitos”, detalla el primer autor del estudio.
“El otro gen, SLC1A2, es un transportador del glutamato. Es decir, coge el neurotransmisor glutamato de la hendidura sináptica y lo introduce en la neurona. Esto es muy interesante porque varios estudios han reportado que las neuronas excitatorias son más vulnerables a sufrir patología TAU. De este modo, lo que hemos corroborado es que este gen puede ser la responsable de esta mayor vulnerabilidad en este grupo neuronal”.
En este sentido, “la hiperexitabilidad de las neuronas ha sido ya propuesta como una de las teorías que promueven la acumulación de la proteína beta-amiloide y de TAU. Nuestros resultados apoyan esta teoría, ya que aquellas neuronas donde hay más expresión de este gen reclutador glutamatérgico son las primeras en acumular TAU y en morir”, en palabras de Montal.
En resumen, la hipótesis de los investigadores es que tanto APOE como SLC1A2 pueden ser los responsables de promover una vulnerabilidad selectiva en algunas regiones cerebrales y poblaciones neuronales específicas a acumular TAU (y no otras), dando lugar a la sintomatología característica de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio ayuda a entender mejor el origen y desarrollo de la enfermedad.
Dianas terapéuticas
Los resultados de este trabajo podrían ser de utilidad para buscar nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer y reforzar algunas teorías existentes. De hecho, ya están en marcha en diversos laboratorios del mundo algunos ensayos con fármacos dirigidos contra APOE, por ejemplo.
Otro de los hallazgos importantes que aporta este estudio es que permite predecir las áreas del cerebro en las que se acumulará la proteína TAU en el cerebro en fases muy iniciales. Esto puede ayudar a elegir mejor a los candidatos a un determinado fármaco, por ejemplo, dirigido a APOE.
Artículo de referencia
Montal V, Diez I, Kim CM, Orwig W, Bueichekú E, Gutiérrez-Zúñiga R, Bejanin A, Pegueroles J, Dols-Icardo O, Vannini P, El-Fakhri G, Johnson KA, Sperling RA, Fortea J, Sepulcre J. Network Tau spreading is vulnerable to the expression gradients of APOE and glutamatergic-related genes. Sci Transl Med. 2022 Jul 27;14(655): eabn7273. doi: 1126/scitranslmed.abn7273
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