Cómo los embriones de los mamíferos se preparan para su primera gran decisión irreversible

La vida comienza con un embrión unicelular, que se divide para formar más células. En algún momento de estos primeros días, debe decidirse el destino de cada célula. Algunas se convertirán en la masa celular interna, que dará lugar al futuro cuerpo adulto. El resto formará el trofectodermo, una capa externa que acabará transformándose en la placenta, un tejido que sostiene al embrión a medida que crece.

Que una célula termine formando la masa celular interna o el trofectodermo constituye la primera gran decisión en la vida embrionaria. Suele producirse en torno al estadio de 16 células y representa un punto de no retorno.

Comprender los principios fundamentales de esta primera gran decisión puede ayudar a esclarecer cómo se forman los embriones, cómo se desarrolla su placenta, cómo se implantan en el útero y por qué algunos dejan de progresar. Un estudio publicado hoy en Science Advances muestra cómo las células embrionarias tempranas de ratón adquieren la capacidad de tomar la primera decisión del destino celular durante el desarrollo.

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, y de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, señalan que no existe un interruptor binario mediante el cual las células elijan repentinamente su destino. En su lugar, se preparan para varios futuros simultáneamente antes de comprometerse con alguno de ellos en el estadio de dieciséis células.

“Observamos que las células no deciden de repente qué destino adquirir, sino que comienzan a prepararse mucho antes, en la transición al estadio de cuatro células”, afirma la Dra. Magdalena Zernicka-Goetz, coautora sénior del estudio e investigadora en la Universidad de Cambridge y actualmente en el Instituto Tecnológico de California. “Esto ayuda a explicar cómo la vida temprana construye los cimientos del cuerpo”.

Cómo se preparan los embriones mientras mantienen abiertas sus opciones

Los autores del estudio descubrieron que CEBPa, una proteína que activa o desactiva genes —un factor de transcripción—, actúa como un elemento clave. Se expresa de forma transitoria antes de la primera bifurcación del embrión, haciendo accesible un conjunto de secuencias reguladoras mientras está activa.

Cuando los investigadores forzaron a las células madre embrionarias a producir CEBPa, se observó que tanto la cantidad de esta proteína como el tiempo durante el que está presente resultan determinantes. Si las células solo reciben una cantidad reducida de CEBPa, o la perciben durante un periodo breve, comienzan a parecer células de trofectodermo, pero pueden volver a ser pluripotentes una vez que CEBPa se retira. Esto parece ser similar a lo que sucede en los embriones reales, donde CEBPa solo se activa en la transición del estadio de dos a cuatro células antes de la primera gran decisión del destino.

El estudio también identificó qué secuencias reguladoras —tramos de ADN que controlan otros genes— están reguladas por CEBPa. Muchas de estas secuencias son cruciales para la expresión de genes del trofectodermo (Tead4, Gata3, Cdx2, Elf5) y ya se encuentran abiertas en embriones de ratón de cuatro a ocho células.

Los resultados son relevantes porque sugieren que los embriones tempranos no esperan a que se decida el destino celular para remodelar su genoma, sino que establecen un paisaje en el que los genes del trofectodermo pueden activarse rápidamente cuando llega la señal adecuada.

“En este escenario, CEBPa actúa como un arquitecto de la capacidad de respuesta futura, ayudando a los embriones a mantener varias puertas entreabiertas hasta el momento de la elección”, explica el Dr. Thomas Graf, autor sénior de la publicación en el Centro de Regulación Genómica.

El estudio refuerza la hipótesis del multilineage priming, una teoría que sostiene que las células no comprometidas expresan programas genéticos asociados a múltiples destinos antes de decidirse. En otras palabras, las células madre anticipan las instrucciones mientras mantienen abiertas sus opciones antes de realizar su primera elección irreversible.

Relevancia más allá del ratón

Estos resultados ayudan a esclarecer las normas que rigen el desarrollo de los mamíferos, lo que también puede contribuir a entender los capítulos más tempranos de nuestra propia biología. Sin embargo, dado que se obtuvieron en ratones, las afirmaciones sobre aplicaciones humanas son limitadas.

Los autores del estudio descubrieron que, al igual que en los ratones, CEBPa también se expresa específicamente en la capa de trofectodermo de los blastocitos humanos, si bien señalan que los embriones humanos donados para investigación no son accesibles para examinar una posible función de este factor en las etapas más tempranas de la vida.

Resulta llamativo que los embriones humanos expresen este factor de transcripción en fases más tardías que los embriones de ratón. Esto podría reflejar el hecho de que el genoma de los cigotos humanos no se activa hasta el estadio de ocho células, mientras que el de los ratones se activa en el estadio de dos células. Esto significa que los embriones humanos podrían no ser capaces de expresar factores de preparación hasta fases más avanzadas del desarrollo.

Y aunque no se dispone de conjuntos de datos de embriones humanos, estudios realizados con células madre embrionarias humanas han demostrado que la sobreexpresión de CEBPa activa genes del trofectodermo. De ello se desprende que el genoma humano también responde a CEBPa, aunque el momento de dicha respuesta podría diferir respecto al de los ratones.

Imagen: Izquierda: embrión de ratón de 64 células que muestra la expresión de CEBPa en los núcleos de las células (en amarillo), coincidiendo con el trofectodermo, la capa externa que finalmente formará la placenta. Derecha: imagen fusionada con el embrión teñido para la expresión de OCT4 (en rosa) para indicar el futuro cuerpo adulto, y para el ADN (en azul/verde). Crédito: Marcos Plana-Carmona, Centro de Regulación Genómica.