Un artículo publicado el año pasado por investigadores del CiQUS en Communications Chemistry ha sido recientemente destacado en la conocida revista del grupo Nature Portfolio. Los miembros del Comité Editorial han incluido el trabajo liderado por los profesores Eugenio Vázquez y José Luis Mascareñas en su selección de contenidos destacados del 2022, resaltando la aportación del trabajo en el campo de los péptidos estabilizados. Los editores celebran “la interdisciplinariedad del trabajo en la interfaz de la biología química y la quimica supramolecular”, remarcando el amplio rango de experimentos utilizados y la importancia de los conceptos introducidos.
Las hélices alfa son componentes fundamentales de las proteínas, y juegan un papel clave en el lenguaje que éstas emplean para comunicarse. Es por ello que estas hélices α se han convertido en un blanco muy atractivo para el desarrollo de nuevos inhibidores entre proteínas. Pero el desarrollo de estos inhibidores (conocidos como hélices α peptidomiméticas) no es fácil porque estas hélices α son delicadas estructuras que tienden a desenrrollarse. El enfoque que se emplea habitualmente implica la síntesis de análogos con algún tipo de sujeción estructural que maximice la estructura alfa helicoidal: “Más allá de las clásicas hélices α estabilizada por metales [...] nuestra hipótesis plantea que las hélices α estabilizadas con metales podrían aplicarse al desarrollo de péptidos conmutables, que modifiquen su estructura y la afinidad de unión en respuesta a un estímulo externo, en este caso la presencia de Pd(II)” explica el Prof. Eugenio Vázquez, Investigador Principal del CiQUS.
Los autores del estudio aplicaron este nuevo concepto para el desarrollo de peptidomiméticos dirigidos contra el oncogen KRAS, responsable de hasta el 30% de todos los cánceres, incluidos el 95% de los de páncreas, el 45% de los colorrectales y el 33% de los adenocarcinomas de pulmón. Demostraron que estos peptidomiméticos podrían modular el oncogen KRAS en células vivas, lo que sugiere nuevas oportunidades en investigación básica y aplicaciones terapéuticas derivadas de esta nueva estrategia.
Según los autores, esta es la primera vez que se diseña un metalopéptido que puede modular una vía de señalización en células vivas. Este enfoque supone “nuevas posibilidades para el diseño de hélices α peptidomiméticas que aprovechan este mecanismo de plegado-unión, y que puede extenderse a otros dianas biológicas”.
Referencia
Learte-Aymamí, S., Martin-Malpartida, P., Roldán-Martín, L. et al. Controlling oncogenic KRAS signaling pathways with a Palladium-responsive peptide. Commun Chem 5, 75 (2022). https://doi.org/10.1038/s42004-022-00691-7
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