Investigadores del grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), liderado por el Dr. Miquel Vila, han conseguido por primera vez establecer un vínculo funcional entre los niveles intracelulares del pigmento neuronal neuromelanina y la disfunción de las neuronas dopaminérgicas que da lugar a la enfermedad de Parkinson. Así, los investigadores han observado que la acumulación progresiva de neuromelanina que se produce con el envejecimiento acaba causando la disfunción y degeneración de estas neuronas y cuando supera un cierto umbral, da lugar a las características típicas de la enfermedad de Parkinson. Además, los investigadores han demostrado que modulando los niveles de neuromelanina por debajo de este umbral patológico se puede prevenir la aparición de la enfermedad en un modelo experimental. Así lo describen en un artículo publicado en la revista Nature Communications.
La enfermedad de Parkinson se produce por la pérdida de neuronas de una región llamada sustancia negra del cerebro, encargada de la producción de dopamina y, entre otras funciones, de la regulación del movimiento voluntario. El déficit de dopamina en las regiones cerebrales inervadas por estas neuronas produce la aparición de los síntomas motores característicos de la enfermedad. Con la edad, que es el principal factor de riesgo para desarrollar Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra van acumulando progresivamente un pigmento llamado neuromelanina, de características similares a la melanina de la piel, y que puede llegar a ocupar la totalidad de la neurona, dando a la sustancia negra del cerebro el aspecto marrón oscuro que su nombre indica. Desde 1919, hace cien años, se sabe que las neuronas que contienen neuromelanina son las que degeneran de manera preferencial en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, el posible rol de la neuromelanina en la enfermedad de Parkinson se ha mantenido desconocido hasta ahora, ya que, a diferencia de los humanos, los animales de experimentación que se utilizan en el laboratorio no tienen neuromelanina. Para superar este obstáculo, los investigadores del VHIR han desarrollado por manipulación genética el primer modelo animal de experimentación que produce y acumula neuromelanina con la edad en cantidades similares a los humanos.
Es sabido que la neuromelanina se produce a partir de la dopamina pero, mientras que la vía de síntesis de la melanina de la piel está muy bien estudiada, los mecanismos de formación de la neuromelanina en el cerebro son aún desconocidos. En la piel, la melanina se forma por la acción de la enzima tirosinasa. Esta enzima también se encuentra en el cerebro, en cantidades bajas, pero no se sabía si tenía algún papel en la síntesis de neuromelanina. Los investigadores sobreexpresaron la tirosinasa en la sustancia negra de roedores (rata y ratón) y observaron que estos animales, que normalmente no tienen neuromelanina, comenzaban a producirla y que esta se acumulaba progresivamente con la edad hasta llegar a unos niveles equivalentes a cerebros humanos envejecidos, llegando a ocupar toda la neurona. Estos animales representan el primer modelo experimental en roedores que produce y acumula neuromelanina equivalente a la humana. Con este nuevo modelo animal, los investigadores podían ahora responder a la pregunta de si la acumulación progresiva de neuromelanina en el interior de una neurona puede llegar a afectar al funcionamiento normal de la célula.
“Utilizando este nuevo modelo animal de producción de neuromelanina observamos que, a partir de un cierto umbral de acumulación intracelular de este pigmento, las neuronas empezaban a presentar alteraciones funcionales y degeneración, por lo que estos animales acababan desarrollando todas las características típicas, motoras y neuropatológicas, de la enfermedad de Parkinson", explica el Dr. Miquel Vila, investigador ICREA y jefe del grupo de investigación en Enfermedades Neurodegenerativas del VHIR y del CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
Para comprobar si esta observación se podía trasladar a los humanos, los investigadores midieron los niveles de neuromelanina intracelular en cerebros humanos envejecidos sanos y cerebros envejecidos de enfermos de Parkinson. En los cerebros humanos envejecidos sin Parkinson los niveles de neuromelanina intracelular están por debajo del umbral patológico; en cambio, en los cerebros con Parkinson las neuronas ya tienen unos niveles de neuromelanina por encima de este umbral. "Incluso comprobamos que en cerebros de individuos pre-parkinsonianos, es decir, en fases muy incipientes de la enfermedad en las que todavía no se manifiesta la sintomatología pero en la que ya hay alteraciones neuropatológicas, la acumulación de neuromelanina ya está por encima del umbral patológico, sugiriendo que si estas personas hubieran vivido más tiempo probablemente habrían acabado desarrollando la enfermedad de Parkinson", añade.
Para determinar si la modulación de los niveles de neuromelanina podría ser beneficiosa, los investigadores aplicaron en su modelo animal una estrategia de terapia génica dirigida a activar los sistemas de reciclaje y eliminación de residuos propios de la neurona. "Con esta estrategia, fuimos capaces de reducir los niveles intracelulares de neuromelanina por debajo del umbral patológico y prevenir la aparición de la sintomatología y neurodegeneración en estos animales", comenta el Dr. Vila que también es profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) .
Estos resultados del estudio, en el que también han participado investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), indican que la modulación de los niveles de neuromelanina por debajo del umbral patológico podría representar una nueva estrategia terapéutica para la enfermedad de Parkinson. Dado que todos los humanos acumulan neuromelanina con la edad y que, por tanto, podrían potencialmente acabar desarrollando enfermedad de Parkinson si vivieran suficientemente, esta estrategia se podría aplicar también para modular los niveles de neuromelanina durante el envejecimiento cerebral de la población general.
Referència: Carballo-Carbajal I*, Laguna A*, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bové T, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Peñuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E, Vila M. Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis. Nature Communications (2019)
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