Desarrollan un modelo celular en tres dimensiones de linfoma del manto

El linfoma del manto es un tipo de linfoma no-Hodgkin de células B poco frecuente pero agresivo. Este cáncer se caracteriza por la proliferación y acumulación de las células B del sistema inmunitario en los ganglios linfáticos. Además, las células que lo rodean crean un ambiente protector, que favorece la supervivencia, crecimiento y resistencia a tratamientos del tumor. Patricia Pérez-Galán, líder del grupo IDIBAPS Microambiente en la patogénesis y terapia del linfoma, y su equipo estudian cómo desmantelar esta red de cooperación entre el entorno y el cáncer, con el fin de desarrollar nuevas terapias dirigidas y personalizadas.

“Hasta ahora, no disponíamos de modelos preclínicos que reprodujeran la variabilidad de la enfermedad, que comprende varios subtipos de tumores, ni la interacción con el microambiente”, explica Ferran Araujo-Ayala, primer coautor del trabajo, publicado recientemente en la revista Leukemia. “Esto nos llevó a desarrollar cultivos de última generación en tres dimensiones, tomando como material de partida a las células tumorales e inmunitarias de la sangre de los pacientes. Mediante un cultivo optimizado en disposición 3D hemos logrado un sistema que mimetiza los procesos que tienen lugar en el tejido linfoide, o sea, los ganglios, que es el nicho preferido del linfoma”.

Según los resultados, los cultivos en tres dimensiones derivados de pacientes, también llamados esferoides, son viables y proliferan al menos durante una semana. Asimismo, expresan genes involucrados en mecanismos característicos del cáncer, como la división, crecimiento, supervivencia y metabolismo celular. Además, las células tumorales de los esferoides modulan los monocitos y las células T que las rodean. De hecho, estas últimas experimentan un fenómeno conocido como “agotamiento de las células T”, es decir, pierden la capacidad de reconocer y eliminar el cáncer, al igual que ocurre en el organismo de los pacientes.

"Otra particularidad de los esferoides es que recapitulan la respuesta al tratamiento del paciente del que derivan las células", señala Pérez-Galán. “El ibrutinib es un fármaco que se administra de forma rutinaria en aquellos casos de linfoma del manto que no han respondido a un primer tratamiento. En el laboratorio observamos que el ibrutinib reduce la viabilidad de los esferoides provenientes de pacientes con buena sensibilidad al fármaco. Sin embargo, el modelo también reprodujo el comportamiento de un caso que, en un primer momento, respondió al tratamiento, pero que posteriormente mostró resistencia”. En estos pacientes, el uso combinado de ibrutinib e inmunoterapia se postula como alternativa terapéutica y los esferoides podrían ayudar a identificar a aquellas personas a las que mejor funcionaría el tratamiento.

En resumen, los autores destacan que los esferoides constituyen un modelo robusto, que mimetiza las principales características y comportamiento del linfoma del manto y que, por tanto, podría ser de utilidad para evaluar la eficacia de los diferentes tratamientos.

El estudio ha recibido financiación del Programa INTERREG V-A España-Francia-Andorra (POCTEFA), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) y el Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital (MINECO).

Imagen: Cèlia Dobaño-López, Ferran Araujo-Ayala, Patrícia Pérez-Galán y Juan García Valero, autores del estudio.

Artículo de referéncia: Araujo-Ayala F, Dobaño-López C, Valero JG, Nadeu F, Gava F, Faria C, Norlund M, Morin R, Bernes-Lasserre P, Serrat N, Playa-Albinyana H, Giménez R, Campo E, Lagarde JM, López-Guillermo A, Gine E, Colomer D, Bezombes C, Pérez-Galán P. A novel patient-derived 3D model recapitulates mantle cell lymphoma lymph node signaling, immune profile and in vivo ibrutinib responses. Leukemia. 2023 Apr 8. doi: 10.1038/s41375-023-01885-1.